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小细胞肺癌治疗40年一遇新希望

时间:2017-04-11 14:27 来源:康安途 作者:海外就医-康康

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在挑战小细胞肺癌的初步人体试验中,“DLL3抗体-药物”偶联物抗癌新药——Rovalpituzumab tesirine用于既往化疗失败的复发难治小细胞肺癌,显示了令人谷物的抗肿瘤作用,疾病控制率达68%;肿瘤高表达DLL3的患者,更有可能获益。这或将打破该领域内40年来进展甚微的局面!

肺癌靶向治疗、PD-1免疫药物、基因测序如今大热,随之而来的突破性进展,主要集中在了非小细胞肺癌(约占所有肺癌的85%),大大增加了这一亚群肺癌的可选有效治疗。比如:EGFR突变,可选靶向药有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和AZD9291等;ALK基因重排,可选靶向药有克唑替尼、色瑞替尼等;ROS1、MET等基因变异,可选克唑替尼;如果没有突变,还可以考虑PD-1免疫药物如Keytruda等。倘若能够合理使用到这些突破性药物,非小细胞肺癌患者可以获得良好的生存期(可能至少有1-2年以上)。

可是,还有那么一小部分的肺癌——小细胞肺癌(约占所有肺癌的13%-15%),近40年来没有太大进展。不像非小细胞肺癌明确与单个关键驱动基因突变有关,小细胞肺癌基因变异非常复杂,并非归因于单个致癌突变,可能是多基因综合作用的结果,难以寻找确切靶点进行有的放矢的新药研发。

小细胞肺癌所占比例虽小,可全球每年新增患者基数也有接近30万人。它的侵袭力很强,蔓延迅速,往往一发现就已进入晚期(广泛期)。局部的手术和放疗通常难以控制小细胞肺癌,多数情况下全身化疗是基本的治疗手段。小细胞肺癌起初对化疗敏感性高,但随着时间推移会耐药复发,特别是晚期患者更容易复发。患者复发后,可供选择的有效治疗手段很有限,让患者及家属都很焦虑。

近年科学家发现,超过80%的小细胞肺癌可表达DLL3蛋白,该蛋白参与影响Notch调节信号通路,使Notch通路发出的信号最后促发癌症不受限制地生长。这一发现可能给小细胞肺癌的新药研发带来转机。研究者基于DLL3靶点,精心设计了rovalpituzumab tesirine这款新药,它由DLL3抗体rovalpituzumab与化疗药tesirine连接而成,其中的rovalpituzumab可以精准锚定干掉肿瘤上的DLL3蛋白,从而逆转癌细胞的失控生长,同时又将连接的化疗药tesirine精准带入癌细胞内,毒死癌细胞,发挥精准抗癌双效应,减少对健康细胞的杀伤。

Rovalpituzumab tesirine挑战小细胞肺癌的首次人体试验旗开得胜,看到了该领域内40年一遇的新曙光。

临床实施:多中心1期剂量递增爬坡试验,美国10个中心招募了82名既往用过1-2种化疗方案后复发的患者,包括74名小细胞肺癌和8名大细胞神内分泌癌。这些患者接受递增剂量的rovalpituzumab tesirine治疗。

临床成绩:在60名可评估的小细胞肺癌患者中,11名(18%)患者达到肿瘤缓解(缩小30%以上),30名(50%)患者获得疾病稳定,疾病控制率达到68%(=18%+50%)。而且,DLL3高表达与低表达患者相比,有更好的肿瘤缓解率(38% PK 0%)和疾病控制率(88% PK 50%)。中位无进展生存期2.8个月,总生存期4.6个月。最大可耐受剂量是0.4mg/kg每3周,后续在2期试验中推荐剂量是0.3mg/kg每6周。

68%(41/60例)的肿瘤控制率(每根条柱代表一名患者,条柱向下代表肿瘤缩小)(图片来源:The Lancet Oncolgy)

不良反应(安全性):最常见的3级或以上的治疗相关不良事件包括血小板减少(发生率11%)、胸腔积液(8%)、脂肪酶升高(7%)。

这些数据令人鼓舞,证明了rovalpituzumab tesirine治疗小细胞肺癌的巨大潜力,而且患者若存在DLL3高表达,则可能有更多获益。接下来,研究者将利用rovalpituzumab tesirine更深入地挑战小细胞肺癌,包括用于一线治疗((NCT02819999)和三线治疗(NCT02674568),结果值得期待!

除了小细胞肺癌,DLL3蛋白还可在多种类型肿瘤的干细胞表达,所以靶向DLL3蛋白的策略理论上还可对抗许多其他类型的肿瘤。基于这一理论,rovalpituzumab tesirine也正在尝试挑战其他肿瘤,如恶性黑色素瘤、胶质母细胞瘤、神经内分泌瘤等,同样也值得期待!

参考资料:

[1] Rovalpituzumab tesirine, a DLL3-targeted antibody-drug conjugate, in recurrent small-cell lung cancer: a first-in-human, first-in-class, open-label, phase 1 study

[2] GLOBOCAN 2012 version 1.0: cancer incidence and mortality worldwide—IARC CancerBase no 11. 2013.


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(责任编辑:康安途海外医疗)

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