劳拉替尼（Lorlatinib）在ALK或ROS1基因重排的非小细胞肺癌患者的临床试验中显示出有希望的结果然而，只有极小比例的人PDAC患者具有可检测到的ALK表达.基于我们对体外中性粒细胞的结果，我们决定测试劳拉替尼是否可以抑制体内PDAC肿瘤生长。我们将KPC mT4细胞注射到健康同系小鼠的胰腺中，并在14天后开始治疗已建立的肿瘤，每日口服剂量的劳拉替尼（5mg / kg）再持续14天。小鼠在肿瘤细胞注射后28天实施安乐死并进行分析。与载体处理的小鼠相比，劳拉替尼治疗的小鼠PDAC肿瘤的重量显着降低（图）。当通过IHC染色检查肿瘤的增殖（Ki67）和细胞凋亡（裂解的半胱天冬酶3）标志物时，我们观察到增殖减少。但在细胞凋亡方面没有差异。
劳拉替尼（Lorlatinib）通过抑制中性粒细胞积累来减弱PDAC生长
PDAC肿瘤的特征是ECM沉积过多，被认为通过限制药物递送来影响治疗效果，以及高度的免疫细胞浸润3.为了确定劳拉替尼是否调节PDAC TME的这些方面，我们进行了流式细胞术。和IHC染色以分别评估来自载体或劳拉替尼治疗的小鼠的肿瘤的免疫细胞组成和纤维化。我们没有检测到肿瘤中CD45免疫细胞中F4/80巨噬细胞，Ly6C单核细胞，Nk1.1 NK细胞或CD3 T细胞的百分比有任何差异。相反，我们检测到劳拉替尼治疗的小鼠B220 B细胞显着增加，Ly6G中性粒细胞减。.由于B细胞在PDAC中主要是促肿瘤的，我们专注于劳拉替尼对中性粒细胞的影响。我们通过肿瘤切片的免疫荧光染色证实，劳拉替尼治疗减少了PDAC肿瘤中中性粒细胞的数量。接下来，我们通过IHC分析肿瘤的纤维化。
最后发现劳拉替尼治疗的小鼠纤维化水平显着降低，与载体处理的小鼠相比，胶原蛋白沉积减少和αSΜΑ成纤维细胞数量减少。结合我们在体外用中性粒细胞获得的结果，这些数据表明劳拉替尼通过抑制中性粒细胞积累和减少TME中的肿瘤相关纤维化来抑制PDAC进展。
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