依维莫司(Everolimus)对肾血管平滑肌脂肪瘤的疗效

　　结节性硬化症 (TSC) 是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，其特征是出现许多良性肿瘤。高达 80% 的 TSC 患者发生肾血管平滑肌脂肪瘤 (RAML)，这是成年患者 TSC 相关死亡的主要原因。本研究的目的是评估依维莫司（Everolimus）在中国伴有 RAML 的 TSC 患者（TSC-RAML）中的疗效和安全性。

　　方法

　　在这项为期 2 年的非随机、开放标签试验中，纳入了 18 名 TSC-RAML 患者，其中至少一个 RAML 的最长直径为 3 cm 或更大，以评估依维莫司治疗在中国患者中的疗效和安全性。依维莫司仅在前 12 个月内使用。主要终点是 RAML 体积相对于基线减少 50% 或更多，在没有新的 RAML ≥1 cm 且没有 ≥ 2 级 RAML 相关出血的情况下。次要终点包括：安全性、肺功能和皮肤损伤反应速度。进行了 RAML 的串行计算机断层扫描、脑损伤的磁共振成像和肺功能检查。使用 CTCAE v4.0 调查不良事件。所有分析均使用 0.05 的显着性水平，并在 SPSS19.0 软件中生成。

　　结果

　　目标病灶体积总和较基线减少 ≥50% 的患者比例从 3 个月时的 52.94% 增加到第 6 个月和第 12 个月时的 58.82% 和 66.67%。在依维莫司（Everolimus）治疗期间，淋巴管平滑肌瘤病患者的平均 1 s 用力呼气量（FEV1）增加了 276 ± 78 ml（P < 0.001），用力肺活量（FVC）增加了 433 ± 170 ml（P < 0.001)，残留量减少 408 ± 243 ml (P = 0.009)，与基线值相比。血管平滑肌脂肪瘤体积和肺功能接近但没有完全恢复到基线值。治疗 12 个月后皮损反应率为 37.5%，停药 12 个月后降至 21.4%。最常见的不良事件是口腔黏膜炎、月经不调、腹痛、高甘油三酯血症和头痛。最常见的 3 级不良事件是月经不调和口腔粘膜炎。此外，一名患者在依维莫司治疗期间死于 RAML 自发性出血，即使在 3 个月时 RAML 体积减少了 60.68%。第二例死亡是由于上皮样 RAML 进展，转移至多个腹膜后淋巴结，术后一个月死于严重感染。

　　结论

　　血管平滑肌脂肪瘤在依维莫司（Everolimus）治疗期间有所消退，但在治疗停止后体积趋于增加。依维莫司耐受性良好，在中国TSC-RAML患者中显示出良好的活性，但应警惕大RAML早期出血危及生命和上皮样RAML淋巴结转移。

　　在本试验中，我们首次报道了依维莫司（Everolimus）治疗中国患者 TSC-RAML 的疗效和安全性。对结节性硬化症患者的依维莫司治疗与减少血管平滑肌脂肪瘤体积、改善皮肤病变和肺功能有关。依维莫司治疗对肾脏和肺部的益处在停药后趋于逆转，尽管部分患者的改善持续存在。

　　在结节性硬化症患者中，肾脏疾病是成年患者死亡或残疾的主要原因。TSC 是一种罕见的常染色体显性遗传病，由编码hamartin 的TSC1 基因和编码tuberin 的TSC2 基因突变引起。发现 tuberin 在 mTOR 信号通路中发挥重要作用，进一步鉴定 tuberin hamartin 复合物是该通路的主要抑制剂，为 TSC 患者的疾病缓解治疗开辟了新的可能性。随机临床试验支持使用依维莫司，一种哺乳动物雷帕霉素靶点的抑制剂，用于治疗西方人群中室管膜下巨细胞星形细胞瘤 (SEGA)、RAML 和与 TSC 相关的癫痫发作 。然而，其对中国TSC患者的疗效和安全性尚不清楚。在该试验中，中国成年患者在第 3、6 和 12 个月时分别观察到 52.94%、58.82% 和 66.67% 的 RECIST 标准的肿瘤部分缓解。Bissler 及其同事研究了依维莫司治疗结节性硬化症患者的 RAML，发现在第 12 周、第 24 周和第 96 周时，分别有 44.2%、55% 和 64.5% 的患者目标病灶体积总和较基线减少 ≥50%。EXIST-1 试验的另一亚组分析显示相似的结果，在 12、24 和 48 周后，依维莫司组中目标 RAML 总和减少 50% 的患者比例分别为 56.5%、78.3% 和 80.0%。此外，Bissler 及其同事研究了另一种 mTOR 抑制剂西罗莫司，用于治疗结节性硬化症或散发性 LAM 患者的 RAML，发现在 12 个月时 RAML 体积平均减少 47%。血管平滑肌脂肪瘤大小与出血风险相关的观察表明，维持或减小血管平滑肌脂肪瘤大小可能会降低出血风险。然而，在停用依维莫司后，平均血管平滑肌脂肪瘤体积增加，从快速恢复到基线尺寸到持续缩小。目前的试验表明，依维莫司可有效减少中国结节性硬化症患者的 RAML 大小。但对于 TSC-RAML 患者，依维莫司治疗的长期维持是必要的，因为它在停止治疗后会增加。在 EXIST-2 试验的扩展阶段向 TSC-RAML 患者施用依维莫司可支持约 4 年的长期益处。因此，假设 TSC-RAML 患者应该终生受到 mTOR 抑制似乎是合理的。

　　评估了六名淋巴管平滑肌瘤病患者的肺部结局。依维莫司（Everolimus）治疗 12 个月后，FEV1 增加了 276 ml，FVC 增加了 433 ml，而平均残留量下降了 408 ml。此外，与基线值相比，依维莫司停药 12 个月后，FEV1、FVC 和残留量的改善最大。然而，在依维莫司治疗期间，DLco 和总肺活量均没有显着变化。此外，面部血管纤维瘤在治疗 12 个月后变小，变得更苍白和不那么粗糙，在停止依维莫司后 12 个月仍然是改善最大的。研究期间室管膜下结节大小没有变化。然而，依维莫司似乎在中枢神经系统中具有活性，根据两名患者报告癫痫发作频率略有改善。总之，依维莫司治疗 1 年可改善 TSC-RAML 成人的肺功能和皮肤损伤。

　　不良事件很常见，与已知的依维莫司毒性一致，且大多为低级别。我们记录的最常见的不良反应是口腔粘膜炎（100%），这是在治疗开始时观察到的。最常见的 3 级不良事件是月经不调，发生在 12 名女性患者中的 5 名 (25.0%)。口腔粘膜炎和月经不调的频率高于 EXIST-2 和 EXIST-1 研究的亚组分析，这可能是由于患者的种族不同。尽管我们研究中的 3 例闭经病例在没有干预的情况下得到解决，但对具有生育能力的女性患者的这种潜在副作用进行监测是必要的，需要进一步调查。在目前的试验中，一名患者在依维莫司治疗期间死于 RAML 自发性出血，即使在 3 个月时 RAML 体积减少了 60.68%。据我们所知，这是第一例报道依维莫司治疗期间RAML自发性出血的病例。该患者RAML体积burben总和超过4000 ml，这可能是RAML自发性出血的主要原因。第二例死于上皮样RAML进展，转移至腹膜后多个淋巴结，术后1个月死于严重感染。上皮样 RAML 被认为是一种潜在的恶性肿瘤，由显着的上皮样成分组成，具有梭形细胞和巨细胞，不含或含有极少量的脂肪组织。上皮样 RAML 可发生在患有和不患有结节性硬化症的患者中。然而，半数已发表的病例有结节性硬化病史，一些显示出转移潜能。_此外，最近发现 mTOR 通路在上皮样血管平滑肌脂肪瘤和 Wolff N 等人中被激活。据报道，mTOR 抑制剂，例如西罗莫司或西罗莫司，在两例上皮样血管平滑肌脂肪瘤中显示出良好的短期反应 [23]。两名患者在临床试验期间死亡，提醒我们依维莫司的风险和益处需要在现实世界中进行具体和仔细的评估。

　　总的来说，数据表明依维莫司（Everolimus）治疗 1 年不仅导致血管平滑肌脂肪瘤的大小减小，而且还改善了中国成年 TSC-RAML 患者的肺功能和皮肤病变。停药一年后，血管平滑肌脂肪瘤大小和肺功能接近但没有完全恢复到基线值。假设 TSC-RAML 患者应该终生受到 mTOR 抑制似乎是合理的。最常见的不良事件是口腔黏膜炎、月经不调、腹痛、高甘油三酯血症和头痛。在当前试验中死亡的两名患者提醒我们，依维莫司的风险和益处需要在现实世界中进行具体而仔细的评估。

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