严重再生障碍性贫血的标志是对骨髓的自身免疫攻击，导致造血干细胞和祖细胞缺乏。我们将艾曲波帕（eltrombopag）（一种合成的小分子血小板生成素激动剂）用于难治性再生障碍性贫血患者，以确定药物刺激 c-MPL 受体是否可以改善造血功能。我们在 12 周时观察到 25 名患者中有 11 名的血小板、红细胞和中性粒细胞谱系有临床显着反应，在继续接受艾曲波帕有反应的患者中骨髓细胞结构和三系造血正常化。这些发现表明艾曲波帕在原始造血细胞水平上刺激造血，这与之前的实验室研究结果一致。先前对再生障碍性贫血中细胞因子的研究没有显示出益处，可能是因为造血干细胞和祖细胞没有促红细胞生成素或 G-CSF受体。
再生障碍性贫血患者的血小板生成素水平显着升高，而免疫性血小板减少性紫癜患者的血小板生成素水平处于正常范围的高端。艾曲波帕不与血小板生成素竞争结合 c-MPL，因为它结合在 c-MPL 配体结合袋外的跨膜区域，并通过 JAK-STAT（Janus 相关激酶信号转导器）激活信号转导和转录激活剂）和 MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）途径。尽管血小板生成素水平升高，艾曲波帕可能通过 c-MPL 的非竞争性激活来刺激造血，并且它可能以不同于血小板生成素的方式激活信号传导。
我们研究中接受艾曲波帕的所有 25 名患者在入组时都依赖于血小板输注。在 9 名患者中，艾曲波帕治疗消除了血小板输注的需要。这些患者的血小板计数增加发生在几个月内，而免疫性血小板减少性紫癜患者对艾曲波帕的反应更快，在开始治疗后2周内血小板计数增加。与药物对成熟巨核细胞的更快速作用相比，再生障碍性贫血中延迟反应的动力学可能反映了造血干细胞和祖细胞固有的缓慢循环。我们研究中在12周时没有反应的患者可能对更长时间使用艾曲波帕有反应，因为参与扩展研究的12周时有反应的患者有额外的谱系反应并且计数显着改善继续治疗。在这个小队列中预测反应的唯一患者或实验室特征是基线网织红细胞和未成熟血小板计数不太严重，这可能反映了对艾曲波帕有反应的残留干细胞。
c-MPL 刺激可能会增强克隆进化为骨髓发育不良或白血病。总体而言，10%至15%的再生障碍性贫血患者发生克隆进化，无反应患者和端粒短的患者疾病进展发生率最高。一些研究表明，延长 G-CSF 治疗与克隆进化为 7 号单体和骨髓增生异常综合征有关，但这种情况在严重难治性再生障碍性贫血患者中比对治疗反应良好的患者更常见。免疫抑制，难治性疾病患者更常接受G-CSF的长期治疗。在我们的队列中，研究结束时在两名没有反应的患者中检测到 7 号单体，其中一名患者的端粒极短。有反应的患者继续接受药物治疗，并通过连续骨髓活检和细胞遗传学分析进行监测；这些患者没有进展为骨髓发育不良或克隆性造血。鉴于这种风险的不确定性，谨慎的做法是通过进行连续骨髓活检和细胞遗传学分析来监测接受艾曲波帕治疗的再生障碍性贫血患者；我们认为，治疗应仅限于临床试验。
与多发性硬化症和克罗恩病等其他自身免疫性疾病一样，再生障碍性贫血的恢复可能不仅受到持续免疫攻击的限制，而且还受到组织干细胞严重消耗的限制。造血干细胞和祖细胞具有固有的扩增能力，但它们可能需要外源刺激才能再生足够的造血功能。缺乏关于在前期免疫抑制治疗中添加艾曲波帕是否可以保护造血干细胞和祖细胞并提高再生障碍性贫血反应率和质量的数据。用艾曲波帕扩增造血干细胞和祖细胞也可能有益于接受长期化疗或加速脐带血移植后造血功能恢复的患者。更多购买详情可咨询下方微信。
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