自 2007 年以来，首次在肺癌中描述了棘皮动物微管相关蛋白样 4 ( EML4 ) -ALK融合，几种跨越三代的 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已经开发出来，并已在欧洲获批常规使用：克唑替尼(第一代);色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼(均为第二代)和第三代劳拉替尼(lorlatinib)。然而，致癌驱动突变在 LCNEC 中极为罕见，这些患者化疗后的中位生存期不超过 12 个月。
在此，我们报告了一名 47 岁女性吸烟者的罕见病例，其患有 IV 期 LCNEC，其特征为EML4 – ALK变体 2 (E20:A20)、野生型TP53/RB1和 3.91 mut/Mb 的低肿瘤突变负荷。尽管克唑替尼治疗后 3 个月内出现早期进展，但艾乐替尼治疗取得了持久的缓解。10 个月后，左乳房寡进展通过手术治疗，随后在多灶性进展并在乳房切除标本中检测到ALK :p.V1180L 时改用色瑞替尼，但没有成功。另一次重新活检显示ALK：p.L1196M，但在用劳拉替尼稳定之前，肿瘤对布加替尼或卡铂/培美曲塞没有反应。8 个月后检测到ALK出现弥漫性进展： p.L1196M/p.G1202R 和从之前的 p.L1196M 演变而来的 p.L1196M/p.D1203N 对化学免疫治疗没有反应，患者死亡时总生存期 (OS) 为37个月。该病例说明了无论吸烟状况如何，对 LCNEC 进行分子分析的重要性，以及下一代 ALK 抑制剂相对于克唑替尼治疗 ALK+ 病例的优越性。Lorlatinib 在经过严格预处理的情况下保留了疗效，而其预先使用可能会阻止化合物ALK的逐步出现突变。此外，与 V2/ TP53 wt ALK+ 肺腺癌相比，病程更具侵袭性且 OS 更短，而克唑替尼、色瑞替尼和布加替尼并未带来下一代测序结果预期的益处，这也强调需要更多在神经内分泌组织学的高风险环境中对抗 ALK 的有效药物。
患者在一线克唑替尼治疗下 3 个月内发生早期进展后，对二线艾乐替尼表现出持久的 10 个月长的 PR，并且在第六个治疗线的lorlatinib治疗下实现了8个月的疾病稳定。值得注意的是，患者在克唑替尼治疗下观察到的 3 个月无进展生存期 (PFS) 和 5 个月的治疗持续时间比三期研究中预先使用该药物的 10-12 个月的中位 PFS 短得多，而患者在随后的艾乐替尼和劳拉替尼治疗下观察到的 10 个月和 8 个月的 PFS 并不比这些药物报告的 7.1 个月和 6.6 个月短(实际上稍长)在预处理环境中进行 2 期试验。还值得注意的是，对lorlatinib的耐药是由化合物ALK引起的突变，alectinib 促进了其发展，在该突变下ALK :p.L1196M 可能出现。alectinib 下 ALK 依赖性耐药性的逐步发展可能是在 ALK+ LCNEC 中早期使用 lorlatinib 的一个论据，此外该药物具有更高的效力，如克唑替尼、色瑞替尼和布加替尼在我们患者中的临床获益有限所反映的那样。在 ALK+ 肺腺癌中也进行了类似的观察：同样，对下一线劳拉替尼的主要耐药机制是复合ALK突变，影响约 30% 的患者，并且之前的治疗促进了这种突变。
总之，该病例强调了对 LCNEC 患者进行广泛基因检测的潜在临床效用，无论其年龄、性别和吸烟状况如何。尽管 ALK+ 肺腺癌的病程比典型的 ALK+ 肺腺癌更具侵袭性，但我们的 ALK+ LCNEC 患者从靶向和局部治疗中获得了显着获益，并实现了 > 3 年的 OS。早期使用劳拉替尼(lorlatinib)治疗以预防复合突变的发生以及使用其他新药可以进一步改善未来 ALK+ LCNEC 的预后。更多劳拉替尼信息可添加下方康安顾问二维码咨询：
