有研究发现，治疗2型糖尿病新药SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）抑制剂卡格列净能够降低患者的心血管疾病风险，但会增加截肢风险。后来，EMPA-REG研究发现：相较于安慰剂，SGLT2抑制剂恩格列净能够显著改善患有外周动脉疾病（PAD）的2型糖尿病患者因心梗、卒中导致的死亡和心衰住院风险以及全因死亡风险，还能延缓肾功能障碍，且不会增加下肢截肢风险。
EMPA-REG研究是一项多中心双盲随机对照试验，旨在评估恩格列净对已有CVD风险的2型糖尿病患者的疗效。研究者纳入来自42个国家的7020例确诊有CVD的2型糖尿病患者，按照1:1:1的比例随机分为恩格列净10mg/d、恩格列净25mg/d或安慰剂组。有21%的患者合并有PAD。中位随访时间为3.1年。主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。次要复合终点为主要终点+不稳定心绞痛住院。EMPA-REG研究结果初步表明，具有心血管事件高风险的2型糖尿病患者使用恩格列净获益显著。
在PAD患者中，恩格列净组较安慰剂组的心血管死亡绝对风险降低了3%（4.5% vs 7.5%，HR=0.57）, 而在无PAD患者中，两组的心血管死亡绝对风险降低了2%（3.5% vs 5.5%，HR=0.64）。同样，有PAD患者中恩格列净组较安慰剂组的心力衰竭住院绝对风险降低了2.2%，是无PAD患者中恩格列净组绝对风险降低的两倍。研究还发现，恩格列净在获益的同时还不增加下肢截肢风险。有PAD患者的恩格列净组和安慰剂组的下肢截肢风险分别为5.5%和6.3%，无PAD患者的两组的下肢截肢风险分别为0.9%和0.7%，即恩格列净不会显著增加截肢风险。
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