K18-hACE2小鼠是一种理想的模型，如之前报道的那样，肺和脑的病理变化、发病率和死亡率都发生了严重的变化。在感染SARS-CoV-2后，这些小鼠对病毒复制、临床参数、体重减轻4或5 DPI和致死率7-8 DPI表现出敏感和快速的反应，而其他模型表现出温和的反应。所有NTV，RDV和莫洛匹韦/莫诺拉韦单体处理的动物在体重减轻，病毒滴度，肺功能，肺部病理学和病毒诱导死亡方面也表现出相似的动力学。在模拟和RDV治疗的动物之间观察到相当的体重减轻，而NTV和莫洛匹韦/莫诺拉韦治疗的动物体重减轻较低，体重恢复较高。
奈玛瑞韦和莫洛匹韦（Molnupiravir）/莫诺拉韦在小鼠中恢复率很高
此外，用莫洛匹韦/莫诺拉韦治疗的小鼠比用其他药物治疗的小鼠具有更低的病毒负荷和基因组病毒RNA水平，这与之前的报告一致，并表明莫洛匹韦/莫诺拉韦减少病毒复制的能力。由于病毒负荷和临床病理学相关，我们的研究也让人想起这种现象，并表明与其他单一治疗组相比，用莫洛匹韦/莫诺拉韦治疗的小鼠表现出较低的临床严重程度，临床评分，病理生理变化和病毒分布有所改善。根据几项研究，NTV和RDV抗病毒药物的存活率分别为36%和21%，而莫洛匹韦/莫诺拉韦治疗的动物的存活率分别比NTV和RDV治疗的动物高约7%和22%。支持以前的研究，我们的体内研究也清楚地阐明了与RDV单药治疗无关的生存获益，该疗法仅导致21%的生存率，尽管它可能具有临床意义，因为它已经改善了减肥恢复和临床评分。
总的来说，我们证实这三种抗病毒药物在K18-hACE2小鼠模型中对SARS-CoV-2发病机制具有治疗意义，RDV提供的保护较低，莫洛匹韦/莫诺拉韦提供的保护较高。RDV不存在于小鼠的血浆中，即使在较早的时间点，例如0.25小时。这是由于羧酸酯酶1c（Ces1c）的存在，它在到达组织之前显着降解RDV。由于其在血浆中的暴露较低，因此RDV单独给药或与NTV联合给药时抗病毒活性降低。
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