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赛立替尼(LDK378)在非小细胞肺癌中的应用(上)

时间:2017-11-29 16:52 来源:康安途 作者:海外医疗康安途
  赛立替尼(LDK378)是新一代选择性口服ALK抑制剂,获批空腹口服750mg/天治疗转移性ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)。该药主要副反应为消化道(GI)毒性,包括腹泻、恶心和呕吐,通常需要停用或减量方可控制GI毒性。最新研究表明色瑞替尼450mg与低脂食物同服可降低色瑞替尼的GI毒性,且药代动力学结果不逊于空腹口服750mg。以往食物效应研究表明,酪氨酸激酶抑制剂与食物同服能改善GI耐受性,譬如高脂饮食增加博苏替尼2倍的暴露量,但却有良好的GI耐受性,因此博苏替尼推荐与食物同时服用。
 
  
  食物效应研究也证实色瑞替尼具有阳性食物效应,与空腹相比,单剂500mg赛立替尼(LDK378)与低脂饮食(9g脂肪)同服增加血浆药物最大浓度(Cmax)和AUC下面积(AUCinf)43%和58%,与高脂饮食(58g脂肪)同服增加Cmax和AUCinf41%和73%,总体表明高脂饮食同服赛立替尼(LDK378)吸收略多。另一项研究中,与空腹相比,单次750mg色瑞替尼与含脂肪1.5 g的小吃同食增加Cmax和AUCinf45%和54%。根据以上研究提出假说:色瑞替尼餐后吸收增加是由于少量脂肪摄取致胆盐分泌增加,促进药物湿度增加与溶解增加,增加药物吸收,因此低脂饮食(1.5g或9g)能增加色瑞替尼暴露。根据上述药代动力学(PK)数据,色瑞替尼说明书中750mg/d的剂量配合空腹口服是必要的,因为饮食时摄入脂肪会增加暴露依赖性的毒性。
  
  ASCEND-8是一项多中心随机开放式1期研究,研究中色瑞替尼450mg/600mg+低脂饮食与750mg+空腹相比,尝试明确赛立替尼(LDK378)的全身暴露与安全性情况。研究第一部分明确是否色瑞替尼+低脂饮食增加GI耐受性同时还能维持稳态暴露,第二部分评估安全性和有效性。共招募137例进展期NSCLC患者,患者既往可接受过化疗和/克唑替尼治疗,亦可未接受过任何治疗。色瑞替尼450mg+低脂饮食组44例,600mg+低脂饮食组47例,750mg+空腹组46例,中位随访4.14个月。450mg组与750mg组的Cmax和24小时AUC相似,600mg组的Cmax和24小时AUC则增加25%。450mg组与750mg组相比,GI毒性比例更低,多为1级,无3-4级毒性,无药物停用。ASCEND-8研究证实色瑞替尼450mg和低脂食物同服,与说明书中750mg空腹服用具有相似的全身暴露,同时还能减少GI毒性,如腹泻、恶心和呕吐,是三组患者中安全性最佳的治疗组。
  
  详情请访问  肿瘤  https://www.kangantu.com/tumour/

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(责任编辑:康安途海外医疗)

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