乐沙定（Oxaliplatin）是第3代水溶性铂类化合物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，其抗癌作用与第1代顺铂（DDP）和第2代卡（CBP）相似，通过铂原子与DNA 链上G共价结合，形成链内交链、链间交链及蛋白质交链，使DNA损伤，破坏DNA复制，造成肿瘤细胞凋亡，但无明显的肾毒性、耳毒性及较重的胃肠道反应，不良反应主要为血液学毒性及神经毒性。多项临床研究表明，以乐沙定（Oxaliplatin）为基础的FOLFOX4方案静脉化疗能延长肝细胞癌（HCC）患者的生存期且安全性高、患者耐受性好。2013年3月12日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准奥沙利铂用于治疗晚期HCC，这是全球首个被批准用于治疗晚期HCC的化疗药物。然而，与其他化疗药物一样，奥沙利铂亦会产生耐药，降低了药物的有效性。
目前与铂类药物耐药相关的多种机制已被广泛研究，主要包括药物积聚减少、药物分解增加DNA损伤修复和影响细胞凋亡的下游信号传导等，肿瘤干细胞假说也日益成为肿瘤耐药研究的热点。然而，乐沙定（Oxaliplatin）在HCC中的化疗耐药机制尚未被完全阐明。目前认为与HCC细胞自噬增加、铜转运蛋白降低、HCC干细胞性增强和参与细胞凋亡及增殖的蛋白或基因等有关，现就奥沙利铂治疗HCC的耐药机制研究进展作一综述。自噬是细胞内一种“自己吃自己”的现象，从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成的自噬体后，与溶酶体融合形成自噬溶酶体，分解所包裹的内容物，是细胞维持稳态的一种生理过程。
通过降解细胞内受损伤的细胞结构、衰老的细胞器及清除不再需要的大分子物质等，为细胞代谢提供能量和原材料，以维持在应激条件下胞内环境的稳定，使细胞存活。然而，有研究发现自噬过度激活会破坏过多的蛋白质和细胞器，导致细胞死亡。细胞自噬与细胞凋亡、衰老一样，是真核生物一种十分重要的生理病理现象，参与调节生物的生长、发育等多种过程。自噬受相应的自噬基因（Atg）调控，其中大多数基因的功能目前尚不完全明确。LG3是一种自噬标志物，自噬形成时，胞浆型LG3（即LG3-I）会酶解一小段多肽，转变为（自噬体）膜型（即LG3-II），自噬体形成的激活或自噬体被降解的抑制可导致LG3-II的增加，LG3-II／I比值大小可评估自噬水平的高低，可以反应自噬的活性。
研究表明，自噬在恶性肿瘤的发生、进展中发挥重要作用，而且决定肿瘤细胞对抗肿瘤治疗的反应。自噬增多可引起肿瘤细胞适应药物的细胞毒性，从而导致耐药。ATG7为参与MAP-LC3早期泛素化的E1样酶，通过干扰其抑制自噬后，发现奥沙利铂对HepG2细胞的治疗作用增强。氯喹（CQ）是一种溶酶体抑制剂，能抑 制自噬体的水解，并且在干扰ATG7和氯喹（CQ）预处理HepG2细胞后，凋亡细胞比例显著增加，随着凋亡细胞增多，caspase-3裂解亦增加，证实了自噬抑制后细胞可转化为凋亡过程，使HCC细胞对奥沙利铂化疗敏感。总之，自噬可能在HCC细胞对乐沙定（Oxaliplatin）耐药性中起重要作用，开发自噬的药理学抑制剂可能是一种有前景的提高肝癌化疗药物疗效的策略。
注：Oxaliplatin是乐沙定的英文名
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