目前，在新药时代，针对多发性骨髓瘤患者的治疗以选择蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂为基础的联合方案为主，以硼替佐米为基础的联合方案治疗多发性骨髓的总体有效率达到80%-90%。随着硼替佐米在临床上特别是多发性骨髓瘤或者其他领域的广泛应用以及给药时间的延长，部分患者伴有原发耐药，或者在应用药物治疗的过程中间出现继发性耐药，主要与多发性骨髓瘤的基因改变有关，或者说是由于基因克隆的演变而导致耐药。
目前有关硼替佐米耐药机制研究的相关报道证实：硼替佐米耐药机制可能主要与细胞内多药耐药多糖蛋白表达的增高以及药物对细胞内泵产生影响，同时可能还伴有细胞内的基因改变从而导致了硼替佐米的结合度下降。关于蛋白酶体抑制剂硼替佐米在整个蛋白质降解的过程中泛素化途径或表达的异常，最终导致了多发性骨髓瘤对蛋白酶体抑制剂硼替佐米产生耐药。针对蛋白酶体抑制剂硼替佐米泛素化的研究，真核生物体蛋白质的降解主要是通过蛋白酶体的途径，很多具有生物和生理功能的蛋白底物在泛素激活酶、泛素结合酶以及泛素连接酶的共同酶促级联反应过程中结合蛋白酶体，最终导致了蛋白质的降解，这个过程中蛋白酶体的结构发生了改变，影响了硼替佐米整体对底物的影响。
在2017年ASH年会上一研究壁报数据显示：E3连接酶是连接蛋白酶体抑制剂以及底物的关键酶，E3连接酶有很多亚类，该研究对NEDD4-1的E3连接酶展开了研究，发现如果NEDD4-1表达增高，或者说敲除NEDD4-1后都可能对硼替佐米的敏感性发生改变，同时信号通路也发生了非常大的改变，特别是PTEN/PI3K/Akt通路都有明显的变化，引起硼替佐米对药物的敏感性产生改变。
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