克唑替尼最常见的耐药二次突变位点是L1196M和G1269A，此外还包括C1156Y、L1152R、F1174L、S1206Y等，在耐药肿瘤组织中，多种突变可并存。旁路激活主要包括EGFR突变、KRAS突变以及KIT扩增等。体外研究发现，抗EGFR治疗能够恢复克唑替尼的敏感性，但是目前尚不清楚ALK-TKI联合抗EGFR治疗能否取得更好的疗效，并延缓ALK-TKI的耐药。
有研究发现，第二代ALK-TKI的耐药谱与第一代ALK-TKI克唑替尼明显不同。Justin F等研究发现，第二代ALK-TKI塞瑞替尼耐药的24例标本中，13例出现ALK突变，主要为G1202R、L1196M、或超过2个位点的突变；阿来替尼耐药的17例标本中，主要的突变位点仍旧是G1202R。
第三代ALK-TKI劳拉替尼的耐药数据较少，2016年Alice T. Shaw等报道了一例经劳拉替尼治疗后出现L1198F突变耐药的病例。2019年，陆舜教授等发表在《LungCancer》杂志的临床研究得出相似的结果，35例克唑替尼耐药的标本，主要突变位点为L1196M、G1269A和C1156Y；而17例在克唑替尼之后使用过第二代/三代ALK-TKI（包括塞瑞替尼、布加替尼、阿来替尼或劳拉替尼）出现耐药的标本，G1202R为主要的突变位点。此外，使用过多线ALK-TKI治疗的标本，旁路激活也更为常见。比如塞瑞替尼对克唑替尼耐药性细胞有明显的抑制作用，其对耐药突变L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y抑制作用明显，但对G1202R和F1174C突变无效。
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