在二线治疗上，瑞戈非尼是第一个被美国FDA批准的用于索拉非尼治疗失败的HCC药物。瑞戈非尼又名氟-索拉非尼，是在索拉非尼基础上合成的强效TKI。RESORCE研究结果表明，对于一线索拉非尼治疗进展的患者，使用瑞戈非尼中位OS可以达到10.6个月，比安慰剂延长了2.8个月；探索性分析发现，索拉非尼序贯瑞戈非尼，中位OS可达26个月，即使亚洲患者也可以生存21.5个月，瑞戈非尼成为了HCC二线治疗的标准药物。
2018年，靶向药物VEGFR-2的雷莫罗单抗（Ramucirumab）和多靶点抑制剂卡博替尼（Cabozantinib）在肝癌的治疗上也获得了成功，在2018年的ASCO 年会上，一项Ⅲ期临床研究（REACH-2研究）结果公布，对于既往索拉非尼治疗进展或不可耐受的AFP ≥400ng/ml HCC患者, 雷莫罗单抗比安慰剂有明显的生存获益(8.5个月 vs.7.3个月)，该药已于2019年5月11日被美国FDA批准治疗晚期HCC。
另一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心Ⅲ期临床研究（CELESTIAL研究）结果表明，对于既往接受过含索拉非尼一线或二线失败的患者，卡博替尼能明显延长HCC患者的中位OS（10.2个月 vs.8.0个月）和PFS（5.2个月 vs.1.9个月），该药于2019年5月6日也获得美国FDA批准上市。此外，具有我国自主知识产权的阿帕替尼Ⅲ期临床研究已完成，等待结果公布。其他还有多个靶向药物已进入Ⅱ/Ⅲ期临床研究，相信不久的将来，肝癌的靶向药物必定是精彩纷呈，为肝癌患者带来更多的选择。
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