免疫调节剂来那度胺被FDA批准用于多种恶性⾎液疾病，也以单药或与利妥昔单抗联合在DLBCL上进⾏了研究，然⽽，⽆进展⽣存期分别只有短短的2.7个月和2.8个月。更加令⼈失望的是，在R-CHOP⽅案的基础上分别加⼊单药伊布替尼或来那度胺都没有能够显著改善DLBCL患者的预后。为什么这些针对明确靶点的药物却没有带来更好的结果呢？
考虑到肿瘤细胞所具有的各种异常，或许它们最⼤的优势在于其顽固性。伊布替尼和来那度胺这样的药物有复杂的作用机制，除了BTK和cerablon之外还会攻击很多其它靶点，包括直接针对肿瘤和免疫诱导的作用。尽管有这样多向性的潜⼒，然⽽作为单药（或以+X的形式与标准化疗结合）其能⼒仍然是非常有限的，因为肿瘤细胞可以采用其它的⽣存机制绕过被它们所阻断的信号通路。为了发挥靶向治疗的真正潜⼒，我们必须同时针对多个相关的信号通路来防⽌逃逸。
伊布替尼与来那度胺联合治疗DLBCL做了很多的活体研究，在ABC亚型的DLBCL中确认具有基于⼲扰素信号通路的协同的灭杀作用。除了通过改变免疫环境来抗肿瘤之外，来那度胺还可以调低IRF4的表达，导致少量的⼲扰素的产⽣，这对ABC亚型的DLBCL是有毒性作用的。伊布替尼通过阻断BCR上游的BTK，与来那度胺⼀起完全抑制IRF4的表达，使得⼲扰素的合成增加到可以让ABC亚型的DLBCL⾄死的⽔平。这两个靶向药物同时使用，实现了⼀加⼀⼤于⼆的结果。
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