2019年4月,在Nature Medicine发表了一篇使用曲美替尼联合羟氯喹治疗KRAS 驱动晚期转移胰腺癌患者的文章。这个胰腺癌病人的治疗总流程如下:第一阶段:2017年2月确诊, 4月1日到6月1日使用第一化疗方案mFOLFIRINOX稳定病情, 7月1日手术。第二阶段:手术后使用了吉西他滨联合卡培他滨的标准辅助化疗方案。第三阶段:之后CA-199开始逐渐上升,预示病情进展, 3月1日使用3药化疗无效,4月1日换成依维莫司无效。第四阶段:启用曲美替尼联合硫酸羟氯喹方案。
曲美替尼的剂量一直是每日2毫克,4月1日起, 每日的羟氯喹剂量是安全剂量每日400毫克, CA-199继续上升。几天后加大羟氯喹剂量到800毫克, CA-100 的上升速度几乎没有任何减缓。又等了几天看不到效果,医生终于将羟氯喹剂量提升到上限1200毫克,然后CA-199开始大幅跳水, 几乎跌回基准线。
启示:发现KRAS信号会让癌细胞对自噬产生依赖。抗疟药物羟氯喹同时也是一个自噬抑制剂, 也就是说羟氯喹可以抑制KRAS驱动的癌细胞生长。而MAPK抑制剂曲美替尼 (Trametinib) 可以抑制 KRAS下游的MEK/ERK信号通路。这样通过两者联合抑制KRAS驱动的实体瘤效率大大的提高。联合应用方案:曲美替尼的剂量是,每日2mg空腹服用。羟氯喹的剂量是首日400毫克,200mg/bid随餐服用。每日增加100mg,直至增加到每日1200mg。
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