以前的研究表明,长期多吉美/索拉非尼治疗导致CSC性质的增强,并由此诱导索拉非尼抗性HCC细胞中。在本研究中,HuH7SR中CD133和EpCAM的表达明显高于亲本HuH7细胞。HuH7SR细胞中14-3-3η的敲低减弱了CD133和EpCAM的表达,并降低了CD133+-EpCAM+细胞的比例。
相反,HuH7细胞中14-3-3η的过度表达增强了CD133的表达和EpCAM并增加SP细胞的比例。总的来说,这些结果表明14-3-3η诱导/维持了CSC特性,从而诱导了HCC细胞中的多吉美抗性。在HCC,索拉非尼加重微环境缺氧而发挥抗肿瘤作用,然后通过激活HIF-1α,这导致药物抗性诱导CSC性能的提高。
在这里,我们发现与亲本相比,HuH7SR细胞中HIF-1α的表达增加了,而HIF-2α却没有增加。HuH7SR细胞中14-3-3η的敲低显着降低了HIF-1α的蛋白水平,但其mRNA水平保持稳定。体外研究表明,miR-16定向靶向干预14-3-3η诱导了HIF-1α的泛素依赖性降解,从而导致CSC特性减弱和索拉非尼耐药性逆转。
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