单药赫赛汀一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的客观有效率为19%～26%，与化疗联合后有效率可提高至50%，OS达到25.1个月，显著改善了此型患者预后。然而，仍有近50%的患者对赫赛汀天然耐药，即使是初始使用有效的晚期患者，大部分也无法长期持续获益，最终出现对赫赛汀继发耐药。因此，明确赫赛汀耐药机制、寻找预测赫赛汀疗效的生物标志物对于提高患者疗效以及避免不必要经济付出都有极其重要的意义。本文将围绕赫赛汀的耐药机制及其疗效标志物展开，回顾已有的研究结果并介绍近期的最新进展。
已有研究证实p95HER2与赫赛汀疗效存在关联。Scaltriti等发现p95HER2阳性的乳腺癌患者与对照组相比，使用含赫赛汀方案治疗后有效率显著降低（11%比51.4%）。Sperinde等定量研究p95HER2水平与赫赛汀临床疗效的关系，发现p95HER2高表达者治疗后无进展生存（PFS）时间和OS明显短于正常表达者。
HER2属于人类表皮生长因子受体家族成员，同家族的受体还有HER1、HER3、HER4。HER2没有明确的配体，当其处于过表达状态时，能够依靠自身相互聚合或和其他受体结合形成大量的同源/异源二聚体，激活下游磷脂酰肌醇3激酶-丝氨酸苏氨酸激酶（PI3K-AKT）通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路发生生物学效应。因此，HER2自身磷酸化水平及与其形成异源二聚体的HER1、HER3、HER4、胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）的表达水平均与赫赛汀的疗效有关。
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