除了ER，乳腺癌中还有三种通路激活: PI3K/mTOR、CDK4、p53。这些通路可被依赖（突变/基因扩增）或不依赖基因调控的机制激活。已有报道对内分泌治疗抵抗的患者存在PI3K/mTOR和CKD4的激活。现有数据都提示，PI3K/mTOR和CKD4抑制剂能够逆转或减缓对内分泌治疗抵抗。依维莫司是种mTOR抑制剂，三项随机临床试验（包括一项Ⅲ期）证实，内分泌治疗中加入依维莫司可改善患者的临床结局。
依维莫司已被批准用于对非甾体芳香化酶抑制剂抵抗的患者。目前已有一些方法可以更好的确定能够从依维莫司治疗中获益的患者。下一代基因测序（NGS）分析显示多种基因突变与对药物的低敏感性相关。一项Ⅱ期研究的分析显示mTOR激活可以预示对该药敏感性更高。PI3K通过产生PI3P激活AKT1。
相反，PTEN降低PI3P产生的速率从而抑制信号转导。25%的ER阳性乳腺癌患者发生PI3PCA的活跃突变。PI3K抑制剂包括非选择性及α选择性PI3K抑制剂。研究者期望α选择性PI3K抑制剂对α同工型PI3K显示更高的生物活性，同时在PIK3CA突变的ER阳性乳腺癌患者中呈现更高的活性。CDK4是由Cyclin D1激活的激酶，其能够磷酸化Rb。两项随机试验包括一项Ⅲ期临床试验显示，内分泌治疗中加入CDK4抑制剂帕博西尼可以提高患者的临床疗效。目前没有证据显示CCND1扩增能够预测CDK4抑制剂的治疗获益。
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