奥拉帕利(利普卓)作为PARP抑制剂在国内上市的第一个药物,从去年上市至今已经被各大会议和专家大咖炒的火热,特别是2020年元旦后这个药也纳入了国家的医保报销目录,使得卵巢癌的治疗模式发生了较大的变革,使得这个一年新发病例约为5万人的小癌种成为了关注的焦点。既然如此,那么就来看下奥拉帕利的前世今生。
早在1963年Paul Mandel的团队就描述了PARP的存在,隔年Pierre Chambon发现了PARP酶的存在。随后科学家不断的深入研究发现,PRAP酶会参与DNA修复,如果抑制其活性,则会阻断DNA修复。后续的研究发现PRAP酶只要参与的DNA的单链损伤修复,DNA单链损伤后,再经过不断的复制会造成损伤的积累,极易形成双链断裂,而双链断裂时一般会启动同源重组修复机制。
在2005年Nature杂志上同期发表了两篇文章,揭示了这一机制,这也为PRAP抑制剂的开发进入精准治疗时期,2009年奥拉帕利开始了I期临床试验,发现携带BRCA突变的卵巢癌等肿瘤患者疗效显著。2010年奥拉帕利在BRCA突变人群中的疗效也在另一项II期临床试验中得到证实,同时发现奥拉帕利的疗效与患者的铂敏感状态线性相关,铂敏感患者的疗效更好。
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