肝癌的二线治疗，其实有多种药物可以选择，包括cabozantinib（卡博替尼，Cabometyx），nivolumab（纳武单抗，Opdivo），pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）或regorafenib（瑞戈非尼）。这些药物都已经获得FDA批准用于索拉非尼耐药后的肝癌患者二线治疗选择。
纳武单抗是基于Checkmate 040研究的一种选择，该研究是一项I / II期试验，从20名患者的剂量递增队列开始，然后进入48名患者。经过20％的持久有效率后，FDA决定允许进行扩增，并增加200名患者进行试验。在这个队列中，持久有效率为15％，中位总生存期为28个月。根据这些数据，FDA批准nivolumab用于一线或二线治疗。
RESORCE研究证实瑞戈非尼的二线获益。如果从索拉非尼用药就开始计算存活率，二线在用瑞戈非尼，中位总生存期为2年。对于耐受索拉非尼并且有一段时间反应的患者，可能是瑞戈非尼的最佳候选者。
卡博替尼进行了一项与安慰剂相比的随机研究。3/4患者二线使用卡博替尼，1/4患者为三线。卡博替尼是一种活性剂，在毒性方面与其他靶向药类似。目前也有患者使用卡博替尼治疗肝癌，也取得了不错的效果。
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