阿法替尼在哪些突变中有优势?在肺癌靶向治疗风起云涌的江湖之中,阿法替尼堪称一代枭雄,Lux-lung3&6的研究结果,一度让人们看到了在NSCLC在Gefitinib和Erlotinib之后的远大前程,两个研究的OS分别达到了33.3个月和31.4个月,对照的标准化疗组为21.1个月和18.4个月; 再有Lux-lung 8的加持,鳞癌的治疗也被豁开了一道可以透光的口子。
然而,Lux-lung7的PFS数据首先公布,阿法替尼组11.0月对比gefitinib组10.9月的PFS数据,尽管p值小于0.05,HR是0.73,但人们对于OS数据,心中已有寒意;随后,在2016年的ESMO大会中,Lux-Lung7的OS数据最终没有在两组数据中显示出统计学差异,希望之花在哥本哈根的寒风中暗自飘零......更何况,那届ESMO的主角,是KEYNOTE-024, 021G,还有OAK研究的研究结果。
阿法替尼在哪些突变中有优势?“折戟沉沙铁未销,自当磨洗认前朝”,尽管大局失势,但阿法替尼并未停下脚步。基于已有的数据基础,阿法替尼在G719X, L861Q, S768I等多个罕见突变上继续探索,相对于一代TKI,阿法替尼能显著改善这些患者的预后,并在多个研究中均得到证实。2018年1月18日,美国FDA就这三种突变批准了阿法替尼的新的适应症。
阿法替尼是一个"不可逆"的EGFR-TKI,所谓可逆与否,就在于T药物中是否存在可与激酶结构域形成共价结合的化学键,也就是双键,而激酶结合域中和它共价结合的位点,是C797。可以看到,阿法替尼和gefitinib的主环结构基本是一致的,差别主要在侧链双键的有无。看似简单,但阿法替尼的筛选过程历经了上千个大小基团的排列组合。不可忽略的是,细胞实验表明,尽管作用力微弱,阿法替尼和T790M突变的EGFR也有结合力,可以起到一定程度的结合作用。
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