布加替尼的选择性

　　在EML4-ALK +非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，ALK激酶结构域内的继发突变已成为对二者的主要耐药机制第一代和第二代ALK抑制剂。本报告介绍了一系列基于2,4-二芳基氨基嘧啶的有效和选择性ALK抑制剂的设计和合成，这些抑制剂最终可鉴定出临床候选药物布加替尼。下面我们来看看布加替尼的选择性。

　　布加替尼是一种氧化膦，一种被忽略但新颖的氢键受体，除了具有良好的ADME性能外，还可以提高效能和选择性。布加替尼在基于酶的生化和基于细胞的生存力分析中，均显示出针对天然ALK的低纳摩尔IC50s和所有经过测试的临床相关ALK突变体，并在包括Karpas-299（间变性大细胞淋巴瘤[ALCL] ]）和H3122（NSCLC）。布加替尼代表迄今为止临床上最先进的含氧化膦药物候选药物，目前正在全球2期注册试验中进行评估。

　　布加替尼的选择性：布加替尼通过采用U形配体构象与ATP结合位点的ALK结合。而嘧啶核布加替尼结合在腺苷位点，其甲氧基和DMPO苯胺分别结合在铰链和DFG位点附近。布加替尼对ALK的抗药性主要归因于安装在双氨基吡啶并嘧啶骨架上的化学取代基。这些包括甲氧基与铰链残基L1198，C5-氯原子与关门残基L1196以及具有GDFG基序的DMPO部分之间的分子相互作用。

　　有趣的是，DMPO苯胺在布加替尼与化合物7中的部分（其中DMPO被异丙基砜取代）相比，α-α明显朝着ALK的下叶旋转。结果，相对于化合物7中的异丙基砜苯胺，DMPO苯胺与P环的距离更远，这可能导致布加替尼减少对P环相互作用的效力。观察到的构象差异布加替尼该区域中的化合物7可能是由抑制剂和ALK之间独特的结合相互作用驱动的。

　　相比一代ALK抑制剂克唑替尼，布加替尼的选择性更厉害，那布加替尼多少钱一盒？布加替尼是由武田研发生产，其价格是非常昂贵的，在欧美一盒布加替尼售价是十几万，对于国内的患者来说，大部分都吃不起。此外，布加替尼也有仿制药，相对价格便宜很多。到目前为止这个药都没在我国获批上市，所以临床中很多患者都是买国外的布加替尼。微信扫描下方二维码了解更多：