间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的主要特征是具有核蛋白-间变性融合蛋白淋巴瘤激酶(NPM-ALK)。ALK抑制剂赛可瑞通过抑制NPM-ALK及其下游分子,信号转导子和转录因子3(STAT3)的激活,特异性诱导表达NPM-ALK的Ba / F3细胞凋亡。我们发现,α-生育酚是维生素E的主要成分,可减弱赛可瑞的作用,而与它的抗氧化特性无关。
尽管α-生育酚抑制了赛可瑞对包括NPM-ALK和STAT3在内的信号轴的抑制作用,但它对赛可瑞进入细胞的摄入量没有影响。赛可瑞还直接抑制NPM-ALK的激酶活性。然而,通过与α-生育酚的共同处理不会改变这种抑制作用。赛可瑞治疗后NPM-ALK的核定位消失了,而α-生育酚的联合治疗席卷了赛可瑞的作用并引起了NPM-ALK在核内的定位。α-生育酚的给药减弱了赛可瑞对NPM-ALK诱导的肿瘤发生的抗肿瘤活性体内。
此外,在源自ALCL患者的NPM-ALK阳性细胞,即SUDHL-1和Ki-JK中,也观察到α-生育酚诱导的赛可瑞引起的细胞凋亡的抑制。总的来说,这些结果不仅揭示了赛可瑞诱导的NPM-ALK阳性细胞凋亡的新机制,而且还暗示了赛可瑞与维生素E联合使用时其抗肿瘤作用减弱。
赛可瑞是口服可利用ALK抑制剂,其直接抑制ALK的激酶活性,并且还抑制受体酪氨酸激酶,包括c-Met和ROS1。2011年,赛可瑞被美国食品和药物管理局批准用于ALK阳性NSCLC的治疗。前面的情况的报告表明,赛可瑞是有效地ALCL治疗药物。赛可瑞对各种携带ALK基因突变的肿瘤表现出抗肿瘤活性的机制目前尚不清楚。最近的一项研究报道,用赛可瑞治疗会导致人肺泡横纹肌肉瘤和胚胎性横纹肌肉瘤细胞中活性氧(ROS)的积累,这表明赛可瑞通过产生ROS表现出抗肿瘤活性。
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