哪些突变会导致赛可瑞耐药

　　尽管大多数ALK和ROS1重排的非小细胞肺癌（NSCLC）患者都能从赛可瑞中受益，但对靶向治疗的耐药性仍然是常见的临床挑战。随着EGFR酪氨酸激酶结构域内“关守” T790M突变的出现，对EGFR抑制剂产生抗性。类似地，对赛可瑞的抗药性部分是由抗药性突变的出现引起的。

　　T790M存在于EGFR的二分之一靶向性的情况下，它是最常观察到的EGFR抗性突变。2010年描述了第一位经赛可瑞治疗后复发的ALK重组NSCLC患者。该患者的胸腔积液标本的DNA深度测序确定了另外两个突变，L1196M和C1156Y。L1196M和C1156Y的异位表达在EML4-ALK转化的Ba / F3细胞中导致对赛可瑞耐药性，表明这些肿瘤来源的L1196M和C1156Y突变降低了肿瘤对ALK抑制剂的敏感性。潜在机制已在很大程度上确定。与EGFR中的T790M突变相似，“关守” L1196M突变在ALK激酶的ATP结合域中增加了新的庞大残基，从而阻碍了赛可瑞的结合。

　　尽管C1156Y不是“关守”突变，但它也会引起赛可瑞和ALK之间的错位，并间接导致ALK结合腔的构象变化，从而导致赛可瑞感性显着降低。但是，EGFR耐药性和ALK耐药性之间的一大区别是，仅在ALK抑制剂耐药性患者中才检测到多种耐药性突变。除了L1196M和C1156Y，G1202R，S1206Y，F1174C，F1174L，D1203N，I1171T，1151T插件，L1152P和G1269A突变也会导致赛可瑞抗性。

　　迄今为止，已在约25％赛可瑞治疗失败的患者中鉴定出耐药性突变。2013年，还报道了ROS1重排患者对突变引起的赛可瑞的耐药性。重复的活检标本显示ROS1中存在G2032R突变，在预处理标本中未检测到。患者死亡后，尸检结果表明，所有疾病部位均具有G2032R突变，这表明G2032R克隆的扩增和扩散可能是该患者对赛可瑞耐药的原因。更多问题，比如赛可瑞克唑替尼多少钱，可微信扫描下方二维码了解：