ROS1重排的肺癌对使用ROS1 / ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）赛可瑞的治疗高度敏感，基于1期扩展队列数据，缓解率为72％，中位无进展生存期为19个月。与赛可瑞治疗晚期ALK重组肺癌的经验一致，具有ROS1融合蛋白的患者也开始出现获得性耐药，尽管在这种情况下这种耐药机制的范围仍然未知。
重排的ROS1是赛可瑞（克唑替尼）敏感的肺癌致癌驱动因子。然而，获得性耐药的发展提出了严重的临床挑战。因此，抵抗机制和潜在的二线疗法的实验和临床验证必不可少。我们报告发现CD74-ROS1重排的肺腺癌和获得性对赛可瑞耐药的患者中，新型溶剂前ROS1D2033N突变的发现。使用基于细胞的分析和结构建模功能评估了对CD74-ROS1 D2033N的赛可瑞耐药性。
在基于生物化学和细胞的检测中，CD74-ROS1D2033N突变体显示出对赛可瑞的敏感性大大降低。分子动力学模拟显示，由于D2033残留物与赛可瑞之间的静电相互作用以及相邻残基的重新取向发生剧烈变化，赛可瑞的结合受到了损害。相反，卡博替尼的结合不受D2033N取代的影响，并且保留了对该突变体的抑制效力。值得注意的是，卡博替尼治疗导致该患者快速的临床反应和几乎完全的放射照相反应。
结论：这些结果提供了靶向治疗成功克服ROS1重组癌症中赛可瑞耐药性的第一个实例。
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