赛可瑞(克唑替尼)在ALK(间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶)重排的非小细胞肺癌(NSCLC)中具有抗肿瘤活性。当前对ALK重排的诊断测试是breakapart荧光原位杂交(FISH),但FISH的通量低,并不总是反映蛋白质浓度。NSCLC中多种临床相关生物标志物的出现需要对稀缺组织样品进行有效测试。我们开发了一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)蛋白测定法,该测定法使用多重选择的反应监测(SRM)来量化福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)肿瘤组织中ALK的绝对量。
在福尔马林固定的细胞系中验证后,使用SRM分析法对18种FFPE NSCLC样品中ALK的浓度进行定量,这些样品已通过FISH和免疫组织化学测试过。结果与患者对赛可瑞的反应相关。我们通过FISH在已知ALK重排的14个NSCLC样本中的11个中检测到ALK。赛可瑞治疗的8例患者中有5例的绝对ALK浓度与临床反应相关。在3名对赛可瑞无反应的FISH阳性患者中,SRM分析未检测到ALK。
在其中一种情况下,DNA测序揭示了预测无功能ALK融合蛋白的点突变。SRM分析未通过FISH或免疫组织化学在任何ALK状态为阴性的肿瘤组织中检测到ALK。通过SRM测量的ALK浓度与NSCLC患者的赛可瑞反应有关。ALK SRM蛋白质组学测定法可以与其他临床相关蛋白复用,可以快速鉴定可能适合靶向治疗的患者。
2%–5%的NSCLC患者发现ALK重排;大多数患者相对年轻,有从不吸烟或吸烟的历史,并且具有非鳞状组织学肿瘤。当前基于证据的指南建议对所有晚期非鳞状NSCLC患者进行ALK重排测试。与标准的细胞毒性化疗相比,在ALK重排的NSCLC患者中,克唑替尼产生的应答率更高(65%比20%)和更高的无进展生存期(7.7比3个月)。
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