奥希替尼呈现可控的毒性反应

　　奥希替尼的疗效与以前报道的相当，显示为73.9%，pfs为7.4个月。排除一例导致停药的严重肺炎，奥希替尼呈现可控的毒性反应，副作用极小。结果表明，奥希替尼是治疗t790m突变阳性非小细胞肺癌的有效、安全的方法，获得性耐药是大多数靶向治疗药物不可避免的问题。在目前的研究中，大多数对奥希替尼反应良好的患者在1年内经历了疾病进展。由于奥希替尼是一种相对较新的释放药物，对该药物产生耐药性的病人数量预计将迅速增长。因此，需要阐明抗性机制以设计克服这种抗性的策略。

　　已经提出了几种抗奥希替尼的机制。新近发现的c797s突变削弱了奥希替尼与egfr的共价结合，是引起该药耐药的重要机制。这种突变会影响其他egfr突变选择性抑制剂，比如olmutinibhki-272和wz4002[。在我们小组以前的工作中，我们证实了一种新的第三代egfr-tki，obx1-012的无效性，其有效性可与奥希替尼通过强制表达del/t790m/c797s或l858r/t790m/c797s来控制ba/f3细胞相媲美。

　　在本研究中，1例患者获得了c797s突变，伴有持续致敏外显子19缺失和t790m突变。然而，c797s突变在吉西他滨和顺铂联合化疗两个周期后，再加入彭布鲁利珠单抗6个周期后无法检测到，而敏感外显子19缺失和t790m突变仍然存在。再次用奥希替尼治疗会导致肿瘤消退。据我们所知，这是第一例在全身治疗后，获得c797s突变的病人，恢复对奥希替尼的敏感性。细胞程序性死亡配体1(pd-l1)是免疫检查点抑制剂(icis)的重要预测性生物标志物，如彭布鲁利珠单抗(pembrolizumab)和尼沃利单抗(nivolumab)在egfr突变组中的高表达水平相对较低，因此，icis对egfr突变患者的疗效通常较差。

　　然而，在目前的研究中，患者表现出高pd-l1表达，表明患者对随后的pembrolizumab治疗反应良好。此外，高肿瘤突变负担(tmb)与icis的反应相关，因此，高tmb的病人表明存在异质性肿瘤群体。虽然在本研究中，肿瘤群体的异质性仅被评估为egfr突变，但系统治疗后对奥希替尼的敏感性的恢复可能反映出异质性肿瘤群体的存在，这种异质性肿瘤群体可能在不同的药理压力下发生改变。这个病例强调了监测egfr突变型肺癌变异谱的必要性，这与药物治疗方案的改变是平行的，这可能有助于确定适当的后续治疗。

　　Thress等人用飞沫数字pcr技术对15例经奥希替尼治疗的患者的无细胞dna标本进行了egfr突变状态的评估。这些作者报告说，t790m突变在4个病例中丢失，而在其余的队列中则保持不变，其中6名患者获得了新发生的c797s突变，以及持续的t790m突变。一直以来，我们发现t790m突变在7名患者中消失，包括一例egfr野生型转换。T790m突变缺失而c797s突变的患者可能具有活跃的egfr独立耐受机制，因为奥希替尼也控制egfr敏感突变。这与奥克斯纳德等人先前的研究一致，在这项研究中，t790m阴性组的预后较差与新转移的早期发展相关。

　　这些作者指出，在耐药环境中没有t790m突变的患者可能存在额外的耐药机制，如met扩增，导致预后更差。此外，最近一项使用下一代测序(ngs)的研究证实，t790m突变的缺失与pfs较短、中断治疗时间较短以及一系列竞争抗性机制有关，这表明该群体对奥希替尼的抗性可能是由已经存在的抗性克隆的出现所介导的。本研究中有两名患者转化为小细胞癌，并对标准化疗依托泊苷和顺铂有良好反应。第一代或第二代egfr-tkis治疗过程中经常发生向小细胞癌的转化，因此，这种转化是所有第一代egfr-tkis的普遍现象。在三个病人中，重复活检导致了抗奥希替尼治疗方案的设计。这强调了重复活检的重要性，在时间的疾病进展或以后指导随后的治疗计划。

　　在目前的研究中，奥希替尼表现出一种易于管理的毒性反应，除了一例肺炎。然而，详细的毒性描述不同于先前的临床试验，如aura3试验。例如，血细胞计数异常，包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和低血小板计数，以及肝功能测试在本研究中比aura3试验中更为常见。另一方面，腹泻和皮肤毒性在本研究中较少观察到。因为我们的目的是研究奥希替尼在现实生活中的有效性、安全性和耐药性，我们没有控制同时使用的药物，比如可能影响血细胞计数和肝功能测试的抗生素。

　　此外，被调查的患者还可以服用非处方药，比如抗组胺药。这些因素可能是导致奥希替尼在不同研究中毒性特征不同的原因。此外，文献报告显示，腹泻等消化道中毒在日本人群中相对较少见，这表明种族差异对毒性变化的潜在影响。首先，回顾性设计和相对较小的样本容量限制了结论。

　　第二，奥希替尼是在不同的线条中产生的。

　　第三，排除参加其他临床试验的患者可能与偏见有关，因为被包括的患者的医疗和业绩状况可能低于被排除的人群。虽然本研究的人口统计学和病理学数据包括年龄、性别、中枢神经系统转移、第19外显子缺失和l858r突变的患者比例与以前的临床试验相似，但我们的发现应该在进一步的研究中得到证实，并改进设计。

　　第四，本研究采用两种不同的方法对egfr突变进行分子诊断。然而，这两种方法，直接测序和基于pna钳位的实时pcr，在我们先前的研究中显示了相似的敏感性。另外，奥希替尼分子病理抗性谱的定义是本研究的主要成果之一，它是通过基于pna钳位的实时定量pcr完成的。因此，使用不同的分子诊断方法对研究结果的影响可能很小。

　　第五，由于研究仅限于egfr基因的突变，其他可能的耐药机制，如met扩增，在本研究中没有评估。总之，目前的回顾性观察性研究显示，奥希替尼具有良好的临床活性和毒性反应，与临床实践中观察到的相当。奥希替尼呈现可控的毒性反应，获得对奥希替尼的抵抗后重复活检对后续治疗策略的设计很重要。具体的奥希替尼的价格可以咨询康安途，奥希替尼多少钱一盒？详情请扫码咨询：