奥希替尼可能适合用于肺肿瘤的一线治疗

　　奥希替尼可能适合用于肺肿瘤的一线治疗，我们发现，在人源化PXR/CAR/CYP3A4小鼠中，利福平预处理也降低了58%的奥希替尼AUC0-t。通过使用cyp3a敲除小鼠，我们证实这是由于CYP3A4诱导所致。在我们的实验中，奥希替尼的Cmax为123.6ng/mL,AUC0-t为1144hr*ng/mL。在人体中，按规定剂量为每天一次80mg,Cmax为311.7ng/mL(623.8nmol/L[范围:167-2100,CV:53.84%])，AUCss为5960hr*ng/mL(范围:365-38900,CV:51.77%)。因此，虽然我们的研究给出的暴露水平在临床观察值的较低范围，但与人类数据的定量相似性表明，cyp3a4人化动物为预测cyp3a4介导的对人类PK和药物疗效的影响提供了一个强有力的模型。

　　CYP3A4代谢产生两种药理活性代谢物AZ5104和AZ7550(此处分别称为DM-1和DM-2)，它们具有与母体化合物相似的选择性，尽管前者对T790M的特异性较低。这些代谢物本身被CYP3A4/5进一步代谢。在我们的研究中，利福平预处理降低了小鼠对AZ5104和AZ7550的暴露。这些数据表明RIF通过PXR作用，诱导一个新的cyp3a4独立的途径参与这些药物活性代谢物的处置，可能通过诱导药物转运体。

　　尽管有报道称CYP3A4是负责奥希替尼代谢的主要酶，但需要注意的是，这种酶在肝脏内和个体间的差异可高达60倍。在本文中，我们发现了一个新的奥希替尼代谢途径，涉及CYP1A1，这表明该酶可能在奥希替尼的配置和药效中也发挥了重要作用。CYP1A1同时生成奥希替尼的去甲基化和羟基化代谢物，并且在OH-1、OH-3和OH-5代谢物的生成中活性最高。由于AhR的激活，CYP1A1是一种高度诱导性的酶，几乎存在于所有组织中，最明显的是在香烟烟雾中发现的多环芳香烃(PAH)。此外，它经常在肿瘤中显着表达。CYP1A2被认为对肝脏更有特异性，但其启动子中含有对多环芳环化合物敏感的元素，表型分析表明其可被吸烟诱导。吸烟引起的CYP1A1和CYP1A2的诱导会改变多种药物的配置，在某些情况下，这种相互作用需要调整剂量或改变处方药物。

　　cyp1a1介导的代谢与肺癌的治疗特别相关，因为这种酶可能在肺肿瘤内代谢药物，也可能由于邻近肺组织的代谢而改变药物暴露。我们发现，在AhR激活和CYP1A1诱导后，奥希替尼与肺微粒体体外孵育后，奥希替尼的OH-1代谢物的产生大大增加，奥希替尼的OH-3或OH-5代谢物也有所增加，奥希替尼可能适合用于肺肿瘤的一线治疗，这一发现证实了这一可能性。瘤内奥西替尼的代谢可能影响药物和代谢物水平，因此影响患者个体的反应或耐药性。

　　CYP1A1在肺中的诱导也被证明可以改变药物暴露。对于CYP1A底物erlotinib，建议吸烟者调整剂量，以抵消由CYP1A1/1A2介导的清除增加。最近，由于多维替尼作为CYP1A1/1A2诱导剂的高3级毒性和深度药物-药物相互作用(DDI)，埃洛替尼与多维替尼联合的I期临床试验不得不停止。利用一种新型的CYP1A1/1A2人源化小鼠细胞系，我们发现，在系统激活AhR后诱导这些酶，可大大减少对奥希替尼的暴露。布朗和他的同事们,在一个人口PK分析778例,发现吸烟状态(当前吸烟者=3%,前吸烟者=30%,从不吸烟者=67%)没有显着影响奥希替尼PK(dose-normalizedAUCss)认为CYP1A1感应没有重大影响新陈代谢(16)。然而，本研究中吸烟者的数量非常少，而且这些数据没有被分析与戒烟发生的时间有关，这使得对奥希替尼药代动力学的潜在影响的解释尚不清楚。这是与我们工作相关的一个重要问题，因为患者停止吸烟是决定CYP1A1水平的关键因素。在停止吸烟的患者的正常肺组织中，CYP1A1水平在两周后开始下降，在六周后无法检测到。最初，由于可能诱导CYP1A2,奥希替尼的标记建议避免联合给药CYP1A底物。该建议于2016年8月从标签中删除，没有任何解释。我们的数据提示，奥希替尼与CYP1A1/1A2的相互作用可能对其疗效有显着影响。我们检查了先兆期临床试验数据，包括最近发表的FLAURA研究，以评估吸烟是影响治疗结果的一个因素的证据。这是不可能的，因为关于吸烟史的详细信息——特别是从戒烟到开始治疗的时间——没有报道。现在应该收集这些信息作为奥希替尼临床使用批准的一部分。

　　在奥希替尼的临床试验中，选择80mg/天的剂量水平进行II期评估，超过这个水平，不良事件的发生率和严重程度增加。没有证据表明，在20至240毫克剂量范围内，暴露/反应关系对疗效有影响。然而，剂量和毒性之间存在很强的关系，暴露程度越高，出现皮疹、腹泻不良事件的可能性越大，表明野生型egfr的抑制作用或QTc间隔延长。因此，减少剂量似乎是可行的，并可能降低1级和2级不良事件的高发生率(85%;不丧失效力的。在稳定状态下，奥希替尼PK的个体间变异系数很高:Cmax的变异系数为54%，而AUC0-t的变异系数为52%。这两种情况的个体都可能严重地暴露于药物不足或过度的环境中。暴露的这种变异很大程度上可能是由CYP3A4和CYP1A1表达水平的变异所驱动的。值得注意的是，Brown及其同事将种族作为cyp3a产生的代谢物AZ5104(DM-1)AUC的协变量，在包括日本人在内的非白种人患者中观察到AUC较低。一个可能的解释可能是，日本男性的CYP3A活性水平低于欧美男性，如果在其他被检测的人群(中国人、非中国人/非日本亚洲人、非亚洲非高加索人)中也发现这种情况的话。将是有趣的决定在多大程度上P450含量和接触奥希替尼及其活性代谢物与程度的临床反应,严重的副作用,耐药性的出现疾病进展,特别是根据我们的观察,在浓度达到临床上的反映,这种药物激活适应性细胞应激反应可能会改变其细胞内的水平。

　　有几个迹象表明，奥希替尼可能适合用于肺肿瘤的一线治疗；3级或以上的不良事件的发生率低,可能的高水平的大脑渗透与合成增强功效在现有的表皮生长因子受体抑制剂治疗转移和leptomeningeal癌症(5,25岁,45岁,46),虽然频率是有争议的,前生的T790M-positive克隆TKI-naiveEGFRm+肿瘤。此外，奥希替尼有许多已被提出或正在试验的组合策略。如上所述，RAS突变被认为对奥希替尼产生耐药性，这表明可能与MEK抑制剂结合。其他已确定的耐药机制包括通过HER2/ERBB2或MET扩增/激活的EGFR旁路，类似于第一代抑制剂对t790m无关的机制，在这些情况下，使用MET或EPHA2抑制剂治疗可能有效。此外，尽管ABCB1在细胞系中过表达并没有产生对奥希替尼的耐药性，但该化合物抑制了ABCB1的活性，并可增强同时给药的细胞毒性药物的疗效。我们假设，在临床试验前，人性化的药物分配途径小鼠可用于模型和预测药物-药物相互作用。这种应用将有助于确定和优先确定在诊所最有可能成功的组合剂量和时间表。奥希替尼哪里购买？可以在医院买到吗？详情请扫码咨询：