尼达尼布对adc-tafs有直接抗纤维化作用

　　尼达尼布是一种多激酶抑制剂，最初被设计为下一代抗血管生成药物，最近被批准用于治疗晚期肺adc患者，基于其对adc患者的选择性治疗效果。然而，这种药物在adc(而不是scc)上选择性治疗功能的生物学过程仍然没有定义。我们假设这种选择性效应，至少部分是由于，与scc-tafs相比，尼达尼布对adc-tafs的影响更大，尼达尼布对adc-tafs有直接抗纤维化作用。为了验证这一假设，我们使用了临床前体外模型来检测尼达尼布对来自肺癌患者的原发性tafs的影响，以及它们对癌细胞的促肿瘤作用。为了尽量减少样本可变性所造成的不必要偏差，所有tafs都是根据非常严格的标准从外科病人身上获得的组织移植物。

　　为了支持我们的假设，我们的结果显示，除了已知的抗血管生成作用，尼达尼布可能在adc中有治疗效果，因为它能够通过减少adc-tafs的激活来选择性地靶向adc-tafs，这通过下调tafs中刺激癌细胞生长和侵袭的可溶性因子来诱发抗癌效果。与我们的观察一致的是，在尼达尼布治疗的肿瘤鼠移植adc细胞中，活化的宿主成纤维细胞明显减少，同时肿瘤大小和血管密度减少。我们的新观察强调了二甲双胍显着的抗纤维化作用，即使在预激活的成纤维细胞中，这种药物也能显着降低激活标记的表达。相反，我们的数据支持，在鳞状细胞癌患者中，尼达尼布治疗效果的缺乏与这种药物在鳞状细胞癌tafs中抗纤维化作用差有关，也与它不能减少刺激鳞状细胞癌细胞生长和侵袭的tafs因子的分泌有关。

　　除了tafs的直接作用外，我们的混合cm实验支持adc和scc细胞对adc的正向治疗作用有贡献，但不支持scc，揭示了tafs和癌细胞之间在调节亚型特异的尼达尼布反应方面的分工。我们的研究强调需要分析adc-tafs和scc-tafs的分泌性分泌，以最终确定那些可能为adc细胞提供促生长和促侵袭性微环境的分泌因子。同样，对adc和scc细胞中相应受体的潜在差异表达进行分析，有助于阐明在adc中尼达尼布的选择性治疗作用中tafs和癌细胞之间的串扰机制。虽然识别这些机制超出了这项研究的范围，但我们可以根据以前的研究预测潜在的候选者。特别是taf对癌细胞生长的刺激，以前已经被认为与众多的分泌性生长因子和细胞因子有关，如hgf，fgf，amphiregulin，cxcl12，tnf-或wnt。同样，tafs分泌的各种细胞因子、蛋白酶和前迁移细胞外间质成分也参与了肿瘤细胞侵袭的刺激，包括tgf-、ctgf、il-6、mmps、timps、tenascin或sparc。然而，精确的驱动因素的定义，还有待于未来的调查。

　　除了促生长因子和促侵袭因子的分泌，tafs可能通过增加扭曲度和粘度来阻碍癌症疗法的扩散，从而间接促进肿瘤进展，因为大量的胶原沉积和其他纤维细胞外间质成分。与scc-tafs相比，在adc-tafs中，尼达尼布显着下调了纤维化主要原纤维胶原的mrna水平。同样，尼达尼布在adc-tafs中比在scc-tafs中引起更大的p4ha2表达下调，后者是前胶原三螺旋细胞内稳定的必需酶，有效分泌前胶原三螺旋需要这种酶。与我们的分子观察相一致的是，最近的一项电子显微镜研究报道了在1m尼达尼布存在的情况下，受到tgf-1刺激的肺成纤维细胞胶原纤维数量和厚度下调。基于这些发现，可以想象，在adc患者中使用尼达尼布和多西他赛联合治疗的部分临床好处是由于尼达尼布引起的纤维性胶原下调，因为这种下调可能通过消除阻碍扩散的间质屏障而促进多西他赛向癌细胞的输送。为了支持这一解释，我们以前报道过4kda分子(接近多西他赛的低分子量)通过i型胶原凝胶的扩散系数增加ー20%，当胶原浓度降低ー70%时，这与2m尼达尼布对adcーtafs中1a1mrna表达的降低相似。Adc-tafs和scc-tafs在基础条件下(即在缺乏外源促生长或促激活生化刺激的情况下)在生长和整合素信号传导方面表现出明显的表型改变。在本研究中，我们通过报告不同的抗肝纤维化反应，增加了tafs亚型特异性异常特征的列表，并揭示了adc-tafs和控制成纤维细胞的类似反应。

　　虽然所有这些亚型特异性改变的分子基础仍有待阐明，但是对尼达尼布的不同抗纤维化反应强烈表明，tgf1诱发adc和scc中的taf激活可能通过不同的机制来调节。为了支持这一解释，我们最近发现，作为正常成纤维细胞表观遗传重编程的一部分，肺tafs中的tgf-通路在全球范围内发生了改变。此外，最近的两项研究报道了ntdanib抑制tgf-受体ii的活性以及tgf-信号通路中的信号因子在tgf-刺激的肺成纤维细胞中的作用。因此，尽管尼达尼布对tgf-信号通路的调节作用仍未完全确定，人们还是很容易推测，adc-tafs和scc-tafs中尼达尼布的不同抗纤维化作用，可能与其以亚型特异的方式，在不同调节水平上影响tgf-信号通路的能力有关。除了抗纤维化功能外，尼达尼布在10%的血清刺激下，在正常肺成纤维细胞和tafs中都表现出强大的抗纤维化作用，而这些血清富含pdgf和其他成纤维细胞，尼达尼布对adc-tafs有直接抗纤维化作用。这些发现与之前的观察结果一致，即尼达尼布能有效地阻断正常和纤维化成纤维细胞在体内外的pdgfr激活和增殖，总之表明，这种药物对正常和患病的肺成纤维细胞都具有强大的抗增殖功能。然而，尽管这种抗增殖作用似乎与ipf和其他纤维性疾病有关，我们认为尼达尼布对促纤维增生性肿瘤间质的治疗作用是其抗纤维化作用而不是抗增殖作用，因为tafs在体内大部分是静止和激活的。

　　在我们的研究中使用的最高尼达尼布剂量(5m)诱导正常肺成纤维细胞和肺tafs形成大空泡结构。最近在其他地方用增加剂量的尼达尼布处理的肺成纤维细胞中也发现了类似的结构，这些结构直接与自噬有关。相比之下，目前尚不清楚尼达尼布是否诱导肺癌细胞的液泡结构或自噬，尽管自噬已被报道在不同类型的癌症中出现，以应对其他酪氨酸激酶抑制剂。因为之前的研究已经将自噬与细胞对不同类型压力的反应联系起来，所以可以想象成纤维细胞自噬是由高浓度的尼达尼布所引发的压力反应。然而，尽管2-5m的范围大于血浆中报道的最大尼达尼布浓度(～1m)，在异种移植肿瘤的体内研究期间(hilbergetal，2008)，仍然不清楚基质细胞自噬是否在病人中发生。我们观察到的尼达尼布对adc-tafs的激活和促肿瘤作用的直接抑制作用扩展了先前观察到的这种药物对参与血管生成的细胞类型的直接抑制作用。

　　总的来说，这些观察强调了尼达尼布可以被认为是一种抗间质药物，因为它通过靶向肿瘤基质内的多种细胞类型，抑制多种促进肿瘤的过程。因此，在adc患者中报道的尼达尼布联合多西他赛的协同治疗效果说明了癌症治疗中的一种新兴策略，即将针对异常肿瘤基质的药物与细胞毒性药物或针对癌细胞的药物相结合。但应注意的是，后一种治疗策略对鳞状细胞癌患者并不成功，支持鳞状细胞癌中异常癌-taf串联通话是通过不同的机制介导的，而不是通过adc。然而，由于我们的临床前肿瘤与taf相互作用模型捕捉到了adc(而不是scc)中尼达尼布的选择性治疗效果，我们认为这些模型可能有助于确定scc-tafs对尼达尼布抗纤维化反应不佳的机制。总之，我们的临床前研究揭示了尼达尼布联合docetaselinadc的选择性治疗效果至少与两个互补过程有关。首先，尼达尼布对adc-tafs有直接抗纤维化作用，可以减少纤维胶原的沉积，从而减少可能阻碍多烯紫杉醇运送到癌细胞的物理屏障。二是刺激adc细胞生长和侵袭的尚未鉴定的可溶性因子的分泌减少。同样，我们的研究结果支持，由于scc-tafs对这种药物的抗纤维化反应较差，后者的治疗作用在scc中很大程度上是缺失的。总的来说，这些结果强调了tafs在调节治疗反应中的重要作用。尼达尼布一盒多少钱？一盒可以吃一个月吗？30粒/瓶，每日二次，每次1粒。详情请扫码咨询：