Egfrc797s突变是最常见的抗奥希替尼机制之一

　　Egfrc797s突变是最常见的抗奥希替尼机制之一，在aura3，奥希替尼显示明显延长无进展存活时间比铂类药物联合培美曲塞(10.1个月比4.4个月[p<0.001])治疗t790m阳性非小细胞肺癌患者。此外，flaura研究3的成功将有可能使奥希替尼在使用第一代或第二代egfr基因突变的非小细胞肺癌长期治疗的情况下，转入一线治疗。但是，这种模式的改变只能延长无进展生存期，而且几乎所有患者最终都会产生对奥希替尼的抵抗。人们正在付出巨大的努力，来克服对奥希替尼的抵抗。6c797s突变阻止了奥希替尼与egfrc797残基中半胱氨酸硫醇基团(-sh)之间形成共价键。

　　通过奥希替尼处理转egfr突变基因(exon19缺失和l858r)的ba/f3细胞系，系统地研究了其体外遗传抗性机制。利用n-乙基-n-亚硝基脲(enu)诱变加速ba/f3细胞的基因组进化，发现奥希替尼诱导的细胞出现c797s突变，gefitinib和afatinib诱导的细胞出现t790m突变。C797s突变细胞对吉非替尼和阿法替尼很敏感，这与尼德斯特等人在使用wz4002.9时得到的结果一致。有趣的是，最初的奥希替尼和吉非替尼联合治疗完全阻止了第二次egfr突变的出现。这些结果共同表明，第一代egfrtki具有很大的潜力，可以作为治疗egfrc797s突变的二线治疗药物来治疗耐药性。

　　他们还分析了egfrc797s突变的ba/f3细胞在后续治疗中的耐药机制。实验鉴定了吉非替尼和阿法替尼处理的c797s/t790m突变细胞。此外，在afatinib选择的小型克隆中发现了t854a和l792h突变。他们认为c797s突变打破了afatinib对egfr的不可逆抑制，使得afatinib处理过的细胞的克隆进化更加多样化，这反过来表明第一代egfrtki治疗是这种情况下的首选治疗方案。Brigatinib在egfrt854a/c797s和egfrc797s/t790m细胞中表现出良好的活性，而l792h突变对所有测试的egfrtkis都表现出一致的抗性，包括brigatinib。作者进行的一系列实验具有重要价值，因为它们为绕过奥希替尼治疗的获得性耐药机制提供了临床前的见解。同样的，另一组最近也通过使用enu诱变技术研究了dacomitinib治疗过程中继发的egfr突变模式。

　　在第三代egfrtki治疗过程中，已经进行了大量的研究来发现耐药机制。其抗性机制可分为egfr依赖型和egfr非依赖型两大类。关于egfr依赖型机制，一组不同的egfr二次突变被认为是抗性诱导型突变。Egfrc797s突变是最常见的抗奥希替尼机制之一。除了c797s之外，其他egfr突变也有报道，包括新的溶剂前突变(g796s/r)、铰链袋突变(l792f/h)、结合干扰位点798(l798i)和位点718(l718q)的空间位阻突变。与egfr无关的抗性机制包括braf、kras和pi3kca突变、egfr、her2、成纤维细胞生长因子受体基因(fgfr)和met扩增、pten缺失、akt、sfk/fak信号活化和yap/stat信号转导以及转化为sclc。这些发现增加了治疗egfrtki抵抗的临床实践的复杂性。虽然目前临床证据还远未成熟，但几种策略正在测试中:(1)开发针对抗性突变等位基因的新型egfrtkis(称为第四代tkis)，已经开发的egfrtkis的组合，与其他药物的组合针对旁路通路。正如作者所描述的，嘧啶基可逆的egfr抑制剂brigatinib在三重egfr突变(c797s/t790m/activatingmutation)细胞中显示出令人鼓舞的活性。此外，新型c797s突变特异性抑制剂eai045正在与西妥昔单抗联合开发中。研究人员怀着极大的兴趣期待着第四代egfrtkis的临床试验结果。Uchibori等人的研究8还强调了第一代和第三代egfrtki组合的有用性。先前的一项研究表明，当c797s等位基因与t790m等位基因同时存在时，第一代和第三代egfrtkis在nsclc细胞中是活跃的。这种综合方法的优点在治疗易产生耐药性的传染病(包括人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒和结核杆菌感染)方面已得到充分证实。正在进行的奥希替尼与吉非替尼联合治疗egfr抑制剂-幼稚晚期egfr突变型肺癌的1期临床试验将为这一重要问题提供答案。虽然这项研究设计得很好，技术上也很完善，但是值得注意的是它的局限性。首先，选择耐药性克隆时采用诱变选择法，而不是长期给药。

　　第二，体外耐药性模型不能捕捉到肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的相互作用，这可能在获得性耐药的形成中发挥作用。

　　第三，如果没有临床样本的数据，这些发现可能不能真正反映临床环境中获得性耐药。第四，对于这些数据的临床转化，人们非常关注第一代和第三代egfrtkis联合治疗的毒性。由于tki联合药物的毒性，一些临床试验已经停止，egfrtki联合药物的临床可行性需要仔细测试。最后一个问题涉及egfr独立旁路机制。正如这项研究的数据所显示的，相当数量的抗性克隆没有egfr二次突变。因此，搭桥机制的共靶向应该是克服第三代egfr突变抗性的主要途径之一。将奥希替尼与抗血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体抗体、januskinase1抑制剂(nct03450330)、间充质上皮转换抑制剂(nct02143466)、mek抑制剂(nct03392246)、axl受体酪氨酸激酶抑制剂和抗bcl-bcl-xl抑制剂(n02520778)联合应用，也在多项试验中进行评价。是否与免疫治疗药物联合使用能增加临床疗效是一个有趣的问题，t790m阴性肿瘤中突变负担增加和程序性死亡配体1表达增加提示egfrtki耐药肿瘤的某些亚型(如t790m阴性肿瘤)可能易受免疫检查点阻塞。

　　Egfrc797s突变是最常见的抗奥希替尼机制之一，即使考虑到上述的局限性，研究也向肺癌领域的研究人员和临床医生传达了重要信息。Egfr突变型非小细胞肺癌的基因组进化可以通过体外模型重现，这种方法为病人管理提供了重要的见解。Egfr等位基因的遗传变化需要通过液体或肿瘤活检来严格监测，因为结果会对后续治疗产生重大影响。联合egfrtki处理至少在体外实验中是有希望的，应该被认为是延长对奥希替尼的反应时间的一种方法，或者，从更积极的角度看，通过对奥希替尼的二次抗性突变来防止抗性。我们相信，这些发现为在奥希替尼被用于第一线的时代，寻找egfrtkis的最佳排序提供了重要的见解。奥希替尼多少钱一盒？一盒可以吃多久？有哪些版本的呢？详情请扫码咨询：