奥希替尼表现出良好的疗效和安全性

　　这是第一个评估奥希替尼治疗前EGFR-tki治疗的非小细胞肺癌患者疗效的前瞻性试验，在EGFR肿瘤突变状态未知的ctDNA中检测到EGFRT790M耐药突变。在本研究中，与先前基于肿瘤或血浆基因分型的试验相比，奥希替尼表现出良好的疗效和安全性。

　　Oxnard等人对AURAI期试验的样本进行了事后分析，该试验纳入了有和没有肿瘤T790M突变的患者。证明血浆中T790M阳性的患者表现出可比较的疗效(ORR和PFS)，这与基于肿瘤基因分型的结果相似。这些数据提出了一种新的范式:血浆基因分型可作为组织再活检前检测获得性耐药的筛选工具，阳性结果可排除肿瘤活检。我们研究的不同之处是，我们前瞻性地在对先前的EGFR-TKI获得性耐药的患者中仅使用血浆基因分型纳入患者，这反映了实际情况。我们已经证明了血浆基因分型作为奥希替尼治疗的辅助诊断试验的效用。

　　在动物模型中，奥希替尼能明显穿透血脑屏障，并能更好地进入大脑。在先兆期试验中，奥希替尼对中枢神经系统转移有显着疗效，包括轻脑细骨种苗。我们的结果也显示了可接受的中枢神经系统效应，尽管脑转移的比例比AURA3试验大(52.6%比33%)。而该试验中ITT人群的PFS比AURA3试验短(中位8.3个月;95%可信区间，7.9~8.7与10.1个月;95%CI,8.3~12.3，两组间脑转移亚组的PFS相似(中位8.4个月;95%CI,6.5~10.3和8.5个月;95%CI为6.8到12.3)。本试验中，ORR、中位PFS、DoR与脑转移无显着差异。因此，这些数据提示奥希替尼的临床疗效可以维持，而不受脑转移的影响。

　　在获得EGFR-TKIs耐药后，检测确认获得T790M突变已成为一项强制性程序，目前通常是基于肿瘤基因分型。然而，对于晚期肺肿瘤患者，肿瘤活检在临床实践中有明显的局限性。Kawamura等回顾性分析了139例既往EGFR-TKI失败的患者，发现仅有54%(75例)进行了再活检，其余46%(64例)由于表现不佳(19例)、肿瘤部位无法进入(19例)等原因无法再活检(26例)。在本试验中，73%(59例中的43例)ctDNAt7900万阴性患者进行了再活检。然而，三分之一的ctDNAt790m阴性患者(14/43)在肿瘤进一步进展时化疗失败后进行了重新活检。

　　奥希替尼表现出良好的疗效和安全性，在一项使用液滴数字PCR的前瞻性研究中，与组织基因分型相比，血浆基因分型显着缩短了检测获得性耐药的中位时间(3天vs27天)，具有良好的特异性(63%)和敏感性(77%)。因此，基于血浆的液体活检改变了对肺癌患者的治疗，特别是晚期肺癌患者的治疗。

　　即使在证明了液体活检对癌症治疗的影响之后，在临床环境中引入液体活检仍然存在着检测敏感性和假阴性或假阳性率的问题。奥希替尼的先兆试验显示，对T790M突变的血浆基因分型具有良好的敏感性。我们的试验没有要求对血浆分析检测为T790M突变阳性的患者进行肿瘤活检;因此，没有参考来确认真实的积极性或敏感性。但是，由于Cobas测试在美国和欧洲国家得到了认可，我们将Cobas测试和Pana测试的结果进行对比。在我们的结果中，检测含有T790M突变的ctDNA的两种检测方法(Pana和Cobas)与以往研究的敏感性相似(分别为45.9%和56.8%)。

　　在AURAI期的研究中，Oxnard等人通过正射分析提示了不一致(T790M等离子体阳性和肿瘤阴性或T79-0M等离子体阴性和肿瘤阳性)，这是一种比PCR更敏感的技术。在他们的研究中，在总诊断分析集(216例)中，假阳性为次要的(18例)。在AURAII期研究中，进一步使用下一代测序(MiSeq)进行评估时，Cobas试验的假阳性率非常低。先兆期研究血浆T790M阴性亚组根据肿瘤T790M阳性在PFS上有明显差异。此外，在本研究中，如果血浆检测未发现T790M突变，则进行肿瘤活检。在随后接受肿瘤活检的43例患者中，发现了12例假阴性。这12例患者分别接受奥希替尼(n=10)和奥尔穆替尼(n=2)治疗。ORR和DCR分别为25.0%(3/12)和91.7%(11/12)，中位PFS为5.9个月(95%CI,0.0~13.0)。因此，如果T790M血浆基因分型为阴性，则必须进行肿瘤基因分型，因为血浆T790M阴性人群是由真阴性和假阴性组成的。

　　由于筛查时肿瘤基因分型状态未知，我们研究的假阴性和假阳性率仍不确定。然而，目前的血浆检测提供了足够的敏感性来达到预期的临床结果(ORR67%，中位PFS8.3个月)。另外，对T790M突变阳性的试验(Pana或Cobas)对临床疗效无显着影响(p>0.05)。

　　该试验的安全性与前期先兆试验的报道一致。奥希替尼耐受性良好，不需要因相关的AEs而减少剂量。有一名患者因可能的药物诱导肺间质损伤而停止了奥希替尼的治疗，而在类固醇和抗生素治疗后，肺炎消失了。据报道，在先前的先兆试验中，与奥希替尼相关的肺损伤的发生率约为4%。

　　虽然研究并未完全成熟，但本研究的中位PFS(8.3个月;95%CI(7.9~8.7)小于先兆期I期研究(9.7个月)血浆t790m阳性的患者。在先兆III期试验中，组织t790m阳性患者中位PFS为10.1个月;而组织和血浆t790m阳性的病例为8.2个月。PFS较短可能是由于血浆t790m阳性患者的特点，反映了高肿瘤负荷或肿瘤DNA脱落的特点。可能不能忍受创伤性活检手术的病人更有可能在这个试验筛选,如图所示的病人年龄老在这个研究。在这项试验中，PFS是从ITT人群中测量的，其中包括4名无法进行反应评估的治疗依从性差的患者。

　　奥希替尼表现出良好的疗效和安全性，综上所述，奥希替尼对EGFRT790M耐药突变的NSCLC患者疗效较好，肿瘤T790M突变状态未知的ctDNA检测到EGFRT790M耐药突变。本II期前瞻性试验的结果支持了目前筛查T790M突变从肿瘤活检到血浆ctDNA的改变，这是在获得对EGFR-TKIs耐药后处方第三代EGFR-TKI的先决条件。然而，如果ctDNA没有检测到T790M突变，我们建议进行肿瘤活检，因为ctDNA筛选试验可能出现假阴性结果。奥希替尼多少钱一盒？奥希替尼在康安途可以买到吗？详情请扫码咨询：