MET扩增可能是奥希替尼耐药的潜在机制

　　奥希替尼联合培美曲塞或顺铂对PC9T790M异种移植瘤及细胞系模型肿瘤生长的影响，首先，研究奥希替尼联合培美曲塞对PC9T790M(EGFR外显子19e756-a750缺失，T790M阳性)异种移植瘤模型的影响。将PC9T790M细胞皮下接种到Balb/c裸雌性小鼠体内，当肿瘤达到平均约150mm3时，将小鼠随机分为4组:单溶剂对照(ctrl)；奥希替尼每周插入培美特里塞(pem)(osi→pem)；奥希替尼+培美瑞塞每周与奥希替尼单独插入(osi+pem→osi)。MET扩增可能是奥希替尼耐药的潜在机制吗？

　　连续服用奥希替尼可抑制肿瘤生长达50天。随后，8只使用奥希替尼的动物中有4只出现了获得性耐药。当奥希替尼与培美曲塞(osi→pem)插入时，观察到肿瘤生长抑制30天，之后所有肿瘤又开始生长。相反，在每周单独使用奥希替尼(osi+pem→osi)的奥希替尼加培美拉塞的组中，所有小鼠的肿瘤均在整个实验过程中逐渐消退。监测肿瘤生长110天，在此期间小鼠未出现毒性迹象，体重有规律地增加。

　　为了测试其在肿瘤根除中的治疗效果，停止奥希替尼或奥希替尼联合培美曲塞治疗，并监测小肿瘤的再生。奥希替尼单药治疗后所有4个小肿瘤均迅速复发，而与培美曲塞联合用药后未观察到复发。

　　随后，我们检测了顺铂联合奥希替尼是否也能在PC9T790M异种移植物中发挥持久的肿瘤抑制作用。将PC9T790M细胞皮下接种到Balb/c裸雌性小鼠体内，当肿瘤达到平均约150mm3时，将小鼠随机分为三组:单溶剂对照(ctrl)；奥希替尼(osi)；每周奥希替尼+顺铂(cis)插入单独的奥希替尼(osi+cis→osi)。

　　奥希替尼治疗可以抑制肿瘤生长达45天，然后在8只动物中有4只产生了耐药性。相反，奥希替尼联合顺铂每周插入奥希替尼对所有小鼠的肿瘤生长均有显著抑制作用。然而，与培美曲塞联合使用不同的是，奥希替尼联合顺铂治疗小鼠出现了毒性迹象，78天后停止治疗。有趣的是，在中断治疗后，使用联合药物治疗的动物均未出现肿瘤再生。

　　异种移植物组织组成的定量评估是通过形态学测定来评估不同治疗方案对实际肿瘤块的影响，不包括纤维化和坏死。因此，在马松三色染色切片上，我们记录到，与仅使用奥希替尼治疗的小鼠的肿瘤相比，该药物联合培美曲塞或顺铂可有效降低异种移植瘤成分2.79倍和3.42倍。肿瘤区域的收缩伴随着一致的纤维化组织的增加，而坏死对联合治疗的效果没有显著的贡献。

　　在所有进展到奥希替尼的肿瘤(8例)中评估了对奥希替尼耐药的潜在机制。在一个奥希替尼耐药肿瘤中，FISH分析发现MET扩增，westernblot分析也证实MET表达水平较高，提示MET扩增可能是奥希替尼耐药的潜在机制。在其他耐药肿瘤(7例)中，使用NGS进行的分析并未揭示文献中描述的耐药的任何主要获得性机制。

　　ddPCR也排除了EGFR基因的三级获得性突变，以避免由于敏感性限制可能出现的NGS假阴性结果。在所有耐药肿瘤中，亲本PC9T790M克隆(p.(Glu746_Ala750del)和p.t790m)的EGFR设置被维持。在6个耐药肿瘤中，FGFR3、FOXL2、GNAQ和H3F3A中发现了亲本PC9T790M克隆中不存在的变异。

　　MET扩增可能是奥希替尼耐药的潜在机制吗？体外实验同时评价了奥希替尼联合培美曲塞或顺铂对PC9T790M细胞增殖和细胞死亡的影响。正如之前报道的吉非替尼和培美曲塞以及奥希替尼，长期实验中，在培美曲塞或顺铂交替使用前，奥希替尼对细胞增殖的抑制效果较差，并发挥拮抗作用。相比之下，同时使用奥希替尼和培美曲塞或顺铂显著抑制细胞生长。奥希替尼哪里购买？奥希替尼怎么购买？康安途小编提醒您可以找专业的海外医疗机构。详情请扫码咨询：