奥希替尼暴露不受肝损害的影响

　　在一期研究中，我们评估了轻度和中度肝损害对恶性实体肿瘤患者奥希替尼药代动力学(PK)的影响。在A部分，根据Child-Pugh分类，有正常肝功能、轻度肝功能损害和中度肝功能损害的患者接受单次80毫克口服奥希替尼。

　　评估标准PK措施。在B部分，如果临床认为合适，患者可以继续接受奥希替尼治疗。我们将这些研究结果与包括其他奥希替尼临床研究在内的人群PK分析进行了比较。轻度(7例)或中度肝功能受损(5例)患者比正常肝功能(10例)患者中奥希替尼的几何平均血浆浓度更低：Cmax分别降至51%和61%；曲线下面积分别减少到63%和68%。

　　代谢物的PK结果相似。在安全性方面，在肝功能正常的患者和轻度或中度肝功能受损的患者之间没有发现明显的差异。将这些研究结果与国家癌症研究所-器官功能障碍工作组的人群PK分析标准进行比较，结果显示奥希替尼暴露不受肝损害的影响。在治疗轻度或中度肝损害患者时，奥希替尼不需要调整剂量。在肝功能正常和轻度或中度肝损害患者中，奥希替尼的安全性没有明显差异。

　　奥希替尼是一种口服中枢神经系统活性、第三代不可逆表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可选择性EGFR-TKI致敏(EGFRm)和EGFRT790M耐药突变。奥希替尼批准在欧盟和美国EGFRm患者的一线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)和T790M-positive转移性非小细胞肺癌患者的疾病进展后EGFR-TKI。

　　在AURA研究(1期成分)中，奥希替尼的暴露量呈剂量比例增加，从20毫克/天增加到240毫克/天，平均半衰期为48.3小时；每天给药15天后达到稳态。奥希替尼的线性药代动力学(PK)表明，单剂量的效果可能与稳态相似。

　　体外，奥希替尼及其药物活性代谢物(AZ5104(N-[2-(2-(二甲胺基)ethyl-methylamino)5-[(4-(1h-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)氨基]4-methoxyphenyl]prop-2-enamide)和AZ7550(N-[4-methoxy-5-[[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]氨基]2-[甲基-(2-(methylamino)乙基)氨基)苯基]prop-2-enamide)]似乎广泛代谢主要通过细胞色素P450(P450)CYP3A4和/或CYP3A5校长P450酶同功酶。

　　其他细胞色素可能也参与了奥希替尼的代谢，可能与药物相互作用有关，因此任何由CYP3A4/5引起的药物-药物相互作用都会因替代代谢和消除途径的存在而受到抑制，这些途径包括与蛋白质、谷胱甘肽和胱氨酸共价结合。

　　研究表明，胃的pH值和与食物同时给药对奥希替尼暴露均无显著影响。此外，没有临床相关影响奥希替尼曝光后被观察到共同的强烈CYP3A抑制剂伊曲康唑，人口PK分析表明奥希替尼暴露的临床相关程度不影响患者的年龄、性别、体重、种族或肾或轻度肝损害基于国家癌症Institute-Organ障碍工作组标准。

　　在此，我们报告了一项一期试验的结果，该试验旨在描述晚期实体肿瘤患者中轻度或中度肝损害(基于Child-Pugh标准)对奥希替尼及其代谢物(AZ5104和AZ7550)的PK影响。这些结果也与使用NCI-ODWG肝损伤分类的人群PK研究进行了比较。根据目前对肝损伤科学的理解，肝损伤的临床研究被认为是最好的评估方法。奥希替尼多少钱一盒？可以咨询康安途。详情请扫码咨询：