尼达尼布药代动力学的影响研究

　　尼达尼布是一种有效的细胞内酪氨酸激酶抑制剂。尼达尼布被批准用于治疗特发性肺纤维化(IPF)的口服剂量150毫克每天两次在几个国家和地区，包括美国和欧洲和经批准的口服剂量200毫克每天两次在欧洲用于治疗非小细胞肺癌与腺癌组织学与多西他赛。

　　尼达尼布的药代动力学在健康志愿者、实体肿瘤患者和IPF患者中具有可比性。口服给药后，尼达尼布被迅速吸收，大约2-4小时后血浆浓度达到最大值；在给药后7天内达到稳定状态。尼达尼布至少表现出双相配置动力学，其终半衰期为10-15h。尼达尼布具有高总间隙(几何平均1390ml/min)和高分布容积(几何平均1050L)。所有药代动力学变量均表现出中度至高变异性(几何变异系数[gCV]>30%)。尼达尼布100mg在健康志愿者中的绝对生物利用度约为5%，吸收百分比估计为23%，证实了在第一次代谢过程中形成了大量的代谢物。

　　尼达尼布的主要代谢反应是酯酶的水解裂解，产生游离酸部分BIBF1202。BIBF1202经UGT酶UGT1A1、UGT1A7、UGT1A8和UGT1A10修饰成BIBF1202glucuronide。只有一小部分尼达尼布的生物转化涉及到CYP途径，其中CYP3A4是主要参与的酶。在健康志愿者的吸收、分布、代谢和消除研究中，主要的cyp依赖性代谢物无法在血浆中检测到。在体外，cyp依赖性代谢约占5%，酯裂解约占25%。而尼达尼布是p-糖蛋白(P-gp)的底物，这可能是影响其生物利用度低的因素之一。酮康唑是P-gp和CYP3A4的体内抑制剂，利福平是P-gp和CYP3A4[12]的体内诱导剂。

　　为了阐明P-gp对尼达尼布生物利用度的影响，我们开展了酮康唑和利福平对尼达尼布药代动力学的影响研究。

　　34名受试者进入酮康唑研究(8名在试验期，26名在主要研究期)。试验期和主要研究阶段均使用了酮康唑最后一次剂量后1小时的尼达尼布50mg，因此，使用联合数据集进行分析。所有34名受试者均至少服用一剂研究药物，纳入治疗组。受试者的平均(SD)年龄为35.9(10.7)岁，白种人33(97.1%)，平均(SD)BMI为25.2(2.4)kg/m2。在试验期间，一名受试者在单独接受酮康唑治疗时因肝酶水平升高而退出试验。

　　在主要研究期间，两名受试者在单独接受酮康唑治疗时因胆红素水平升高而退出。因此，药代动力学分析是基于31名受试者的数据。在主要研究期间，另外两名受试者在接受第二剂尼达尼布之前由于胆红素水平升高而退出。这些受试者未接受尼达尼布+酮康唑治疗。其余22名受试者完成了主要研究阶段。因此，总共有29名患者完成了试验期或主要研究期。

　　26名受试者进入利福平研究，所有受试者接受至少一剂研究药物。受试者平均(SD)年龄为37.3(8.7)岁，均为白种人，平均(SD)BMI为25.7(2.3)kg/m2。有一名受试者在洗脱期因流感而停药，且未接受尼达尼布+利福平治疗。剩下的25名受试者完成了这项研究。

　　药物动力学：酮康唑的研究

　　酮康唑400mg/d，每日1次(17.4个甲酚M)治疗3天后，充分暴露于酮康唑可抑制CYP3A4和P-gp。尼达尼布(AUC0-∞，Cmax，AUC0-tz)与酮康唑共给药时，尼达尼布的暴露量是单独给药时的1.6-1.7倍；tmax和t栅相似，AUC0-∞和Cmax的GMRs90%顺式见表3。酮康唑对尼达尼布代谢物暴露的影响与酮康唑对尼达尼布本身的影响相似。

　　药物动力学：利福平的研究

　　与利福平共同给予尼达尼布时，尼达尼布暴露量(AUC0-∞，Cmax，AUC0-tz)比单独给予尼达尼布时低；tmax和t梯度相似，AUC0-∞和Cmax的GMRs90%CIs如表3所示。与利福平共同使用会影响尼达尼布代谢物的暴露，其方式类似于其对尼达尼布的影响(数据未显示)。利福平600毫克，每天1次，连续7天，可使尿液中6羟皮质醇与皮质醇的比例增加约5倍(数据未显示)。

　　安全

　　单剂量尼达尼布单独服用和酮康唑或利福平服用耐受性良好。无严重AEs报告。在利福平研究的冲洗期出现了严重的AE(流感，导致研究治疗的停止)。在这两项研究中，实验室测量、心电图记录、生命体征或体格检查均无临床相关变化。尼达尼布一盒多少钱？尼达尼布可以在哪儿买到呢？详情请扫码咨询：