塞瑞替尼的临床安全性

　　塞瑞替尼是一种选择性的间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，已被批准用于治疗无法切除的晚期和/或复发性ALK患者融合基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。根据日本的批准条件，该上市后监测（PMS）研究评估了塞瑞替尼的临床安全性（包括不良事件[AEs]，药物不良反应[ADR]和优先研究项目）和疗效（包括ORR和PFS）在日本患者中。

　　这项非干预性，多中心，无控制，开放标签的特殊药物使用调查开始后约2年进行了中期分析，并报告了2016年3月28日至2018年4月28日的结果。 大多数患者开始以750 mg 塞瑞替尼治疗。安全性与批准时观察到的相似。没有发现新的不良事件或不良事件发生率高于批准时。胃肠道不良反应的发生率（恶心，呕吐和腹泻）为73.64％。在克唑替尼治疗后和阿雷替尼治疗后均观察到有效疗效，ORR为29.55％（95％CI 20.29–40.22），疾病控制率为53.41％（95％CI 42.46–64.12）。没有发现有关塞瑞替尼的安全性和有效性的担忧。无需采取任何新措施，包括修改PMS研究方案。

　　塞瑞替尼是一种在美国1和欧盟2中批准用于治疗ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）的口服间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂。在日本，塞瑞替尼最初被批准用于耐克唑替尼或不耐受的ALK+不可切除的晚期/复发性NSCLC（2016年3月），后来获得了ALK+不可切除的晚期/复发性NSCLC的补充批准（2017年9月）。考虑到参加评估塞瑞替尼的安全性和有效性的临床试验的日本患者人数有限，因此在日本批准塞瑞替尼的条件之一是进行上市后监测（PMS）研究，将其作为风险管理计划的一部分。所有使用塞瑞替尼治疗的患者。

　　这项研究的目的是评估塞瑞替尼在日本ALK+不可切除的晚期/复发性NSCLC患者中的临床安全性和有效性，并确定儿科，老年和孕妇患者以及肾/肝功能不全患者的任何安全性和有效性问题，间质性肺病或心脏病（如果已纳入研究）。

　　结果：在2016年3月28日至2018年4月28日（数据截止日期）期间，收集了来自80个地点的112例病例报告表（CRF），并将110例患者纳入安全性分析人群。在这110名患者中，有88名被纳入疗效分析人群。

　　在安全性分析中的110例患者中，年龄≥65岁的患者46例（41.82％），年龄≥75岁的患者11例（10.00％）。未满18岁的患者或孕妇未接受塞瑞替尼治疗。基线时有63例患者（57.27％）有脑转移。多数患者的东部合作肿瘤小组表现状态（ECOG PS）为0（30％，n = 33）或1（47.27％，n = 52）。

　　在110名患者中，开始使用塞瑞替尼之前，有56名患者（50.91％）接受了≥4种先前疗法，而38名患者（34.55％）接受了3种先前疗法。总体上，有104例患者（94.55％）曾接受克唑替尼作为先前治疗，105例患者（95.45％）曾接受艾乐替尼治疗，88例患者（80.00％）接受了包括铂类药物在内的联合化疗。

　　塞瑞替尼的初始剂量为87例患者中750 mg（79.09％），15例患者中600 mg（13.64％），5例患者450 mg（4.55％），1例患者300 mg（0.91％）和2例150 mg患者（1.82％）；大多数患者从750毫克（在数据截止日期起批准的塞瑞替尼剂量）开始给药。塞瑞替尼日平均剂量的中位数（表2）为619.57 mg（范围：261.9–750）。

　　塞瑞替尼的平均使用时间为60.5天（范围：1-364）；塞瑞替尼使用的持续时间计算为最后一次剂量的天-初始剂量的天+ 1（不考虑中断时间）。塞瑞替尼实际治疗持续时间的中位数为51.5天（范围：1-364），其中塞瑞替尼的实际治疗持续时间计算为最后剂量的天-初始剂量的天+ 1（不包括中断期） 。

　　在安全性分析人群中的110位患者中，有6位患者（5.45％）完成了52周的观察期，有95位患者（86.36％）因基础病情恶化而中断或退出治疗，有59位患者（53.64％）终止了治疗疾病。

　　在安全性分析人群中的110例患者中，有107例患者出现不良事件（97.27％）。不排除与塞瑞替尼有因果关系的患者有99例，这些事件被评估为药物不良反应。≥10％（任何等级）的患者中出现的药物不良反应为腹泻（51.82％），恶心（36.36％），呕吐（28.18％），食欲下降（15.45％），肝功能异常（14.55％）和肾减值（10％）。

　　至少2例患者中常见的≥3级药物不良反应为腹泻（6.36％），恶心（5.45％），食欲下降（3.64％），呕吐，肝功能异常，肝病（每例2.73％），间质性肺部疾病，药物诱发的肝损伤，丙氨酸转氨酶（ALT）升高和血小板计数降低（每人1.82％）。至少2例患者中常见的严重药物不良反应（不包括与基础疾病加重相关的事件，例如IV期NSCLC和恶性肿瘤进展）为恶心（2.73％），食欲下降（1.82％）和间质性肺疾病（1.82％）。

　　110名患者中有70名（63.64％）出现了导致停用塞瑞替尼的不良事件。33名患者（30％）出现了导致塞瑞替尼停药的不良反应。

　　导致至少3例患者停用塞瑞替尼的常见不良药物反应（不包括与基础疾病加重相关的事件，例如IV期NSCLC和恶性肿瘤进展）是恶心，呕吐，肝功能不全（每例4.55％）和肾功能不全（2.73％）。

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