劳拉替尼对抗性突变的细胞系的敏感性

　　为了进一步检查劳拉替尼在ALK耐药模型中的活性，我们接下来评估了一系列色瑞替尼耐药，患者来源的细胞系（N=6）。三种细胞系具有ALK抗性突变，而三种细胞系（MGH034-2A，MGH049-1A和MGH075-2E）是ALK二级突变的野生型。值得注意的是，阿来替尼和色瑞替尼在所有患者来源的细胞系中对细胞生长的影响极小。相比之下，劳拉替尼显着抑制了3/6患者来源的细胞系中的细胞生长。有趣的是，这种活性仅限于具有ALK抗性突变的细胞系。

　　其余三个缺少ALK抗性突变的细胞系对劳拉替尼不敏感。这些数据表明，在获得性抗第二代ALK抑制剂的情况下，ALK抗性突变的存在表明对ALK信号的持续依赖性以及对泛抑制性ALK抑制剂劳拉替尼的敏感性。相比之下，第二代ALK抑制剂失败后没有ALK抗药性突变可能表明ALK依赖性和对劳拉替尼的抗性丧失。从治疗的角度来看，化合物ALK抗药性突变的出现可能进一步克服对ALK抑制剂的抗药性 。在这项研究中，我们鉴定出6个具有≥2ALK抗性突变的标本。在所有情况下，患者都接受了多种ALK抑制剂，这表明顺序使用ALK抑制剂可能会促进复合ALK突变的发生。此外，在Ba和F3模型中，我们证明了化合物ALK突变可增加耐药性。但是，出现了一个重要的例外情况。我们最近报道了一位用克唑替尼，赛立替尼和氯雷替尼治疗的ALK阳性患者的病例，该患者在疾病进展时最终获得了双重ALK L1198F+C1156Y突变。

　　有趣的是，ALKL1198F使细胞对克唑替尼反常增敏，再次强调了在ALK阳性NSCLC中进行连续活检的重要性。值得注意的是，ALK阳性NSCLC中化合物耐药性突变的出现与其他靶向疗法的经验类似。例如，在CML中，已显示顺序使用不同的ABL抑制剂可以选择更具耐药性的化合物BCR-ABL突变。类似地，在EGFR突变的NSCLC中，已经描述了在对首代和第三代EGFR抑制剂进行顺序治疗后，对化合物耐药的T790M / C797S突变（31、33、41）。最终，可能需要新的治疗策略，例如预先的TKI组合，以抑制靶点耐药机制的出现。

　　除了表征对第二代ALK抑制剂的抗性机制外，本研究还旨在调查这些发现的治疗效果。特别是，我们评估了第三代ALK抑制剂劳拉替尼的临床前活性。通过结合使用Ba / F3模型和患者来源的细胞系，我们证明了劳拉替尼对所有单个ALK耐药性突变均具有活性。此外，氯雷替尼是对ALK G1202R保留显着活性的ALK抑制剂。这些发现与首阶段的初步数据一致，在该数据中，洛来替尼已证明接受两种或多种ALK抑制剂治疗的ALK阳性患者的ORR为44％，并且在具有ALK G1202R突变的ALK阳性患者中观察到了反应。

　　更广泛地说，我们的数据表明对克唑替尼耐药性和对第二代ALK抑制剂的耐药性的治疗方法会有所不同。特别是，与克唑替尼相比，我们预计重复活检以鉴定ALK耐药性突变将在第二代ALKTKI进展后指导治疗决策中发挥更大作用。关于后者，尚未显示出ALK抗性突变的缺失不会对耐克唑替尼的第二代ALK抑制剂的ORR或PFS产生影响（12、50）。因此，即使没有ALK抗药性突变，这类患者通常仍然依赖ALK，这可能反映了克唑替尼抗ALK的效力相对较低。相比之下，来自我们患者来源的细胞系模型的数据表明，第二代ALK抑制剂在疾病进展后的ALK耐药性突变状态可能对预测对第三代ALK抑制剂劳拉替尼的敏感性至关重要。实际上，在这项研究中，劳拉替尼仅在具有ALK抗性突变的耐赛立替尼的患者来源细胞系中具有活性。那么劳拉替尼一个月多少钱？在哪里购买？更多详情可咨询下方微信。