奥希替尼的稳定性

　　小鼠Cyp2d与奥希替尼代谢的物种差异有关

　　正如Cross和同事所描述的，在小鼠中口服清除奥希替尼的半衰期约为3小时。然而，在早期临床研究中，发现其对人体的价值约为50小时，“比临床前数据所预测的时间要长”。

　　奥希替尼在HLM中的体外代谢稳定性远大于MLM。为了确定这种代谢物种差异的原因，我们分析了Cyp2c、Cyp2d和Cyp3a基因聚类敲除小鼠和Cyp2c/2d/3a组合三聚类敲除株系的肝微粒体中奥希替尼的稳定性。奥希替尼的稳定性在Cyp2dKO微粒体和Cyp2c/2d/3AKO微粒体(未显示)中显著提高，但在其他KO微粒体中没有。

　　主要OH-2代谢物的产生也随之减少。这些数据表明，与人类样本不同，小鼠肝脏Cyp2d酶负责奥希替尼的代谢，这就确定了在处置途径上的主要物种差异。为了确定在体内是否也存在这种情况，以及奥希替尼在小鼠体内的半衰期是否较短，我们比较了野生型动物和人源化CYP2D6动物的PK谱，后者携带人类酶而不是鼠源的Cyp2d聚簇。

　　与体外数据一致的是，在人化小鼠模型中，奥希替尼的性情发生了深刻的变化。野生型小鼠在给药后32小时内药物就被清除，但在给药后80小时h2D6动物血清中仍可检测到。在人性化动物中，暴露量(AUC0-t)和t1/2分别增加5.3倍和2.80倍，而Cl减少了6.1倍。与此一致的是，与体外数据一致的是，在人源化线中循环OH-2代谢物也大大减少。

　　在人源化小鼠体内诱导CYP3A4后，奥希替尼处置

　　在人类中，奥希替尼主要由肝脏中的CYP3A4代谢。因此，我们研究了该酶对人化hPXR/hCAR/h3A4小鼠体内奥希替尼处置的作用。为了诱导CYP3A4的肝脏表达，我们用PXR激活剂RIF预处理动物。为了明确地将所观察到的任何影响归因于cyp3a4——即排除该诱导剂对诸如药物转运体的任何影响，我们还在cyp3a基因敲除背景下对PXR和CAR人性化的新鼠系进行了分析。

　　在hPXR/hCAR/h3A4细胞系中，RIF预处理显著降低了对奥希替尼的暴露，AUC0-t降低2.4倍，Cmax降低2.1倍。这是由于CYP3A4的活性降低，而在经过RIF预处理的hPXR/hCAR/3aKO中未观察到CYP3A4的活性变化。值得注意的是，这里使用的两种小鼠模型都保留了Cyp2d基因簇，因此PK谱更类似于野生型小鼠而不是h2D6。

　　据报道，在人体内，CYP3A酶主要负责关键活性代谢产物DM-1(AZ5104)和DM-2(AZ7550)的生成和进一步代谢。人性化的模型中接触DM-1鼠标线在一个类似的程度上降低RIF预处理后。这种模式DM-2也是明显的，虽然没有明确的由于低信号强度，这表明RIF诱发non-CYP3A4路线处置这些代谢物，可能通过药物转运蛋白的诱导。奥希替尼哪里购买？奥希替尼多少钱一盒？可以咨询康安途。详情请扫码咨询：