鲁索替尼ruxolitinib耐药后可以用菲卓替尼作为后续治疗

　　大多数患者最终停止鲁索替尼（ruxolitinib）治疗并需要进一步的 MF 治疗 。二线 MF 治疗的一个挑战是疾病生物学可能已经进化，使得治疗反应更难以达到。一些证据表明，比使用常规的治疗失败鲁索利替尼[后接近（羟基脲，ESAs的，达那唑）二线JAK抑制剂疗法可能是更有效的。菲卓替尼、pacritinib 和 momelotinib 可以在后鲁索替尼的情况下诱导反应。

　　菲卓替尼是一种口服激酶抑制剂，对野生型和突变激活的JAK2和 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3)具有活性。菲卓替尼对野生型 JAK2 和 JAK2-V617F (3 nM)的半数最大酶抑制浓度 (IC50) 值比 JAK1 低 35 倍，比 JAK3 低 > 300 倍，并且 > 100 倍低于 TYK2。菲卓替尼是JAK2的比鲁索利替尼[更具选择性的抑制剂并具有更长的有效半衰期（〜41h的相对于3小时，分别地），这允许更持久的JAK2抑制和每日一次给药。在中度 2 风险或高风险原发性或继发性 MF 的 JAK 抑制剂初治患者中进行的费拉替尼 III 期安慰剂对照 JAKARTA 试验中，第 24 周的脾容积反应率（从基线脾容积减少 ≥ 35%）为47％，这是与用鲁索利替尼在相III COMFORT-I（42％）和COMFORT-II（32％）的研究[处理中类似患者率。

　　于 2011 年启动了 菲卓替尼用于先前接受过鲁索替尼治疗的中高危 MF 患者的 II 期单臂 JAKARTA2 试验，大约与鲁索替尼被批准用于治疗 MF 的时间相同。2013 年，美国 FDA 将 菲卓替尼临床开发计划置于临床暂停，因为有报告怀疑韦尼克脑病（临床暂停于 2017 年 11 月解除）。在临床暂停时，所有正在进行的菲卓替尼临床试验的患者，包括JAKARTA2，都被要求停止菲卓替尼治疗，研究立即停止。总体而言，JAKARTA2 试验中 65% 的所有患者因临床搁置而停止了 菲卓替尼治疗。

　　根据招募研究人员的判断，JAKARTA2 招募了对 ≥ 14 天的既往 鲁索替尼暴露耐药或在任何 鲁索替尼治疗持续时间后被认为对 鲁索替尼不耐受的患者。关键纳入标准是年龄≥18 岁；中度 1-（有症状）、中度 2- 或高危原发性、PV 后或 ET 后 MF；可触及脾肿大（左肋缘下≥ 5 cm），东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤ 2；血小板计数≥ 50 × 109/L。在重复的 28 天治疗周期中，患者每天接受 400 毫克的初始口服费拉替尼剂量。主要终点是脾体积反应率，即在第 6 周期结束时（EOC6）脾体积比基线减少 ≥ 35% 的患者比例，一个关键的次要终点是症状反应率（总症状减少 ≥ 50%改良骨髓纤维化症状评估表 (MFSAF) 上的评分 (TSS)。

　　共有 97 名患者在 JAKARTA2 中入组并接受治疗，包括意向治疗 (ITT) 人群。中位年龄为 67 岁（范围 38-83）。参与者在进入研究时通常具有较差的预后疾病特征：中位基线脾脏体积为 2894 mL（范围 737-7815），79% 的患者接受过 2 种或更多以前的 MF 定向治疗，34% 的基线血小板计数为 50 × 109/L 至 < 100 × 109/L，并且 53% 的基线 Hgb 水平 < 10 g/dL。尽管进入试验所需的暴露量最低，但 ITT 人群中鲁索替尼的中位先前暴露量很大，中位数为 10.7 个月（范围 0.1-62.4）。大多数患者 (71%) 接受了每天 30 毫克至 40 毫克的初始剂量的鲁索替尼。

　　最初，JAKARTA2 结果是针对在基线和至少一个基线后时间点进行脾脏体积评估的“符合方案”亚组患者报告的，包括 97 名登记患者中的 83 名 (86%) 。分析使用了最后一次观察结转的方法，其中脾脏体积数据被“结转”用于缺少 EOC6 评估的患者。在 Per Protocol 人群中，55/83 名患者 (66%) 被纳入研究人员认为对鲁索替尼耐药，27 名 (33%) 被认为对鲁索替尼不耐受（1 名患者被归类为“其他：疗效不足”）。Per Protocol 人群中既往 鲁索替尼暴露的中位持续时间为 10.25 个月。Fedratinib 与 EOC6 的总脾体积反应率为 55% (95% CI 44%, 66%)，EOC6 的症状反应率为 26% 。鲁索替尼不耐受患者的脾容量反应率 (63%) 略高于鲁索替尼耐药患者 (53%)。鲁索替尼耐药患者被进一步细分为在鲁索替尼治疗期间无反应或疾病稳定的患者、有疾病进展的患者（即鲁索替尼治疗期间脾脏增大），或在先前的鲁索替尼治疗期间任何时间都失去反应的患者，如调查员报告。在这些亚组中，EOC6 的脾体积反应率分别为 53%、38% 和 61% 。

　　最近对 JAKARTA2 数据进行了更新分析，通过对所有 97 名患者采用 ITT 分析原理来确认费拉替尼的疗效，没有对缺失的脾脏体积数据进行插补。在 ITT 人群中，先前的鲁索替尼暴露中位数为 10.7 个月（范围 0.1-64.2）。中位fedratinib 治疗持续时间为6 个周期（范围1-20），ITT 人群的脾体积反应率为31%（95% CI 22%，41%），MFSAF 人群的症状反应率为（n = 90) 是 27%。除了 1 名进行基线和 EOC6 脾脏体积评估的患者外，菲卓替尼治疗期间均出现一定程度的脾脏体积减少。未达到脾体积反应的中位持续时间（47 名反应患者中有 25% 的脾反应持续时间 < 9.4 个月）。在 JAKARTA2 的 47 名反应者中，2 名患者 (4%) 在研究终止前失去反应。还研究了先前鲁索替尼治疗结果对 菲卓替尼的反应。根据研究人员，在所有 97 名患者中，64 名 (66%) 对鲁索替尼耐药，32 名 (33%) 对鲁索替尼不耐受；这些亚组中先前的鲁索替尼暴露中位数分别为 11.7 个月和 7.0 个月。鲁索替尼耐药患者的脾体积缓解率为 33% (95% CI 22%, 46%)，鲁索替尼不耐受患者的脾体积缓解率为 28% (14%, 47%)。