在III期SPARTAN研究中，阿帕他胺（apalutamide）显著提高了非转移性去势耐药前列腺癌患者的无转移生存期，这是美国食品和药物管理局批准的首个针对该适应症的治疗方法。目前正在进行III期研究，以确定阿帕他胺在其他疾病状态中的临床益处。鉴于目前前列腺癌治疗方法的多样性，需要个别病人利益最大化的开发和验证预测生物标志物的敏感性药物,可用于实时确定最优的顺序和组合治疗病人的需要。
与比卡鲁胺相比，阿帕他胺与AR的配体结合域的结合亲和性高出7到10倍，在LNCaP细胞中显示，为了模拟去势抵抗的临床状态，转染过表达AR (LNCaP/AR细胞)。在平衡条件下，阿帕他胺抑制[18F]氟-5α-二氢睾酮(FDHT)的结合，半最大抑制浓度(IC50)为16 nM。相比之下，enzalutamide和bicalutamide的IC50值分别为21.4和160 nM，[36]。与其他核激素受体相比，阿帕他胺与AR的结合是选择性的，这是通过与纯化的雄激素、雌激素、孕激素和糖皮质激素受体在药物浓度为100μM的体外竞争结合试验显示的。在放射性配体结合试验中，阿帕他胺与神经递质GABAA受体表现出低亲和力(IC50 = 3.0μM)，与enzalutamide的活性相当。然而，阿帕他胺稳态脑组织水平比enzalutamide低4倍，表明阿帕鲁胺比enzalutamide更低的致痫性潜能。
用enzalutamide筛选的阿帕他胺（apalutamide）都能抑制合成雄激素(R1881)诱导的LNCaP/AR细胞[36]中包括PSA在内的13个靶基因的表达。比卡鲁胺在阻断R1881诱导的基因表达方面的效果明显不如R1881，但是，在没有R1881的情况下，比卡鲁胺改变了其在AR过表达中充分证明的激动剂活性的基因表达。在没有R1881的情况下，阿帕他胺和enzalutamide在浓度达10μM时都没有表现出任何激动剂活性。为了评估阿帕他胺对AR与DNA结合的影响，我们在表达VP16-AR融合蛋白和抗氧化反应元件驱动的荧光素酶报告基因[36]的Hep-G2细胞中进行了实验。阿帕他胺和enzalutamide抑制r1881诱导的VP16-AR转录，IC50为0.2μM，而比卡鲁胺表现出较弱的部分拮抗活性，IC50为0.35μM。在没有R1881的情况下，与比卡鲁他胺不同，阿帕他胺在浓度为10μM时不能部分激活VP16-AR转录，这表明阿帕鲁他胺作为一种完全拮抗剂发挥作用。
阿帕他胺（apalutamide）在AR过表达的细胞系和对比卡鲁他胺有抗性突变的细胞系中表现出完全的拮抗活性，如T878A和W741C。为了更好地了解获得性耐药，我们将LNCaP和LNCaP/AR细胞株在体外长期暴露于高浓度的阿帕他胺和enzalutamide。一些细胞系在AR配体结合域(F877L)上发现了一个新的错义突变，这使得在高浓度下阿帕他胺和enzalutamide都具有部分激动剂活性。这些发现支持了非甾体抗雄激素对未治疗人群中未观察到的化合物特异性功能增益AR突变的高频率选择的假设。基于转录报告的研究比较了含有选定AR突变体的细胞系与含有野生型AR或CRPC患者常见的其他突变体的细胞系，得出结论：F877L突变足以赋予阿帕他胺和enzalutamide激动剂活性。有人认为，F877L突变可能影响配体诱导的AR结合域螺旋12构象变化，从而影响阿帕他胺和enzalutamide的解离速率以及对这些配体的AR反应。在平衡AR结合试验中，与野生型AR相比，阿帕他胺和enzalutamide对F877L突变体的亲和力分别高30倍和48倍，这意味着在这种设置中有潜在的激动剂活性。值得注意的是，多种AR突变的小分子抑制剂(如TRC253)目前正在早期临床试验中进行评估[38]。
阿帕他胺（apalutamide）对LNCaP/AR(cs)肿瘤小鼠的抗肿瘤作用得到证实。在一组实验中，阿帕他胺(10 mg/kg/天，28天)在10只动物中有8只产生肿瘤消退(根据肿瘤体积>50%消退定义)，而比卡鲁胺(10 mg/kg/天)在10只动物中有1只产生肿瘤消退。经Ki-67染色和TUNEL检测，与对照相比，阿帕他胺处理小鼠肿瘤的增殖指数下降60%，凋亡率增加10倍。在带有LNCaP/AR-luc异种肿瘤的阉割SCID小鼠中也观察到类似的结果。
在随后的带有LNCaP/AR(cs)异种移植[36]的阉割小鼠实验中，还将阿帕他胺与enzalutamide进行了比较。在30 mg/kg/天的剂量下，20只动物中有13只阿帕他胺使肿瘤体积减少了50%，相比之下，19只动物中有3只使用enzalutamide。在100 mg/kg/天时，阿帕鲁胺和enzalutamide在相同数量的动物中产生的>降低50%(分别为19只动物中的13只和19只动物中的12只)。基于这些发现，在LNCaP/AR(cs)异种移植模型中，产生肿瘤消退的最佳生物剂量为阿帕他胺10 - 30 mg/kg/天，而enzalutamide 30 - 100 mg/kg/天。
在携带LNCaP/AR(cs)异种移植体[36]的去势小鼠中，测定血浆中阿帕他胺和enzalutamide的稳态浓度和肿瘤浓度。连续给药28天后，阿帕他胺稳态血药浓度低于enzalutamide(3.3μg/ml, 10 mg/kg/d)，而肿瘤内药物浓度相似(3.26μg/g, 3.39μg/g)。结果，与enzalutamide相比，阿帕他胺表现出更高的肿瘤:血浆比率(107% vs 31%)。此外，与enzalutamide相比，阿帕他胺有更高的稳态分布体积(2.1 vs 0.82 L/kg)，部分反映了血浆中的游离分数大约是前者的两倍。
这些在小鼠CRPC模型中的研究表明，与enzalutamide相比，阿帕他胺（apalutamide）在单位剂量和单位稳态血药浓度上可能更有效。反过来，在较低剂量和较低血药浓度下达到最大疗效的能力可能会导致较高的治疗指标。这可能是由于与enzalutamide相比，阿帕他胺的分布更广泛，从而允许更高的药物浓度在肿瘤内实现，并有助于更大的抗肿瘤作用。微信扫描下方二维码了解更多：
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