厄达替尼erdafitinib在试验中体现的药代动力学分析

　　该厄达替尼（erdafitinib）研究于 2012 年启动，纳入标准抗肿瘤治疗不再有效的18岁以上晚期实体瘤患者 (NCT01703481)。在所有四个部分中，应用了标准资格标准，包括放射学可测量或临床可评估的肿瘤；东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1；以及足够的骨髓、肝和肾功能。该研究是根据赫尔辛基宣言、ICH GCP 指南和其他适用的监管要求进行的。在每个研究地点的伦理委员会或机构审查委员会批准后进行人体研究，并从每个患者那里获得签署的知情同意书。

　　有关第 1 部分（剂量递增）和第 2 部分（药效学队列）的方法的详细信息先前已发表。简而言之，第1部分遵循 3+3 设计，患者每天接受 0.5、2、4、6、9 或12毫克递增剂量的厄达替尼（21 天周期）。后来，还评估了 10 或 12 毫克的两个剂量，作为间歇给药，7 天开/7 天停药（28 天周期）。建立了两个推荐的第2阶段剂量 (RP2D)：第 2 部分和第 3 部分使用了第一个 RP2D 每天 9 毫克的剂量，第 4 部分使用了第二个 RP2D 的 10 毫克间歇给药方案，并可选择根据观察到的剂量增加到 12 毫克磷酸盐水平。该研究的第 2 至第 4 部分采用分子筛选来激活FGFR通过本地筛选或在赞助商指定的实验室集中确定的基因组改变。在第 2 部分和第 3 部分中，肿瘤必须是 KRAS 野生型并且具有以下任何FGFR改变：扩增、激活突变或基因融合；或其他导致 FGFR 通路激活的分子改变。激活突变是FGFRs缬氨酸看门人位置之外的突变（例如FGFR1 V561；FGFR2 V564；FGFR3 V555和FGFR3 V550），预计它们会赋予对可逆 FGFR 激酶抑制剂的抗性，以及未知的其他突变预测抗性FGFR 激酶抑制剂。在第 4 部分中，肿瘤必须具有FGFR-激活突变或FGFR融合。

　　考虑到高磷血症是 FGFR 抑制的预期效果（由于肾近端小管中的FGFR 抑制而产生的一类效应），制定了剂量中断指南：如果磷酸盐水平达到7.0mg/dL，将停用厄达替尼，同时限制磷酸盐摄入和司维拉姆治疗。如果磷酸盐水平达到 9.0 mg/dL，也将开始使用乙酰唑胺治疗，当磷酸盐水平达到 10.0mg/dL 时，将永久停止治疗。

　　在第 1 周期和第 2 周期的第 1 天得出的选定药代动力学参数 中。单次给药后，达到最大浓度的中位时间（Tmax）与剂量无关，在 0.5-12 mg 剂量范围内给药后 1 至 3 小时不等。在稳定状态下，中值Ť最大值从2至4小时，对与单次剂量后观察到的范围内。连续每日或间歇给药后，全身厄达替尼暴露（Cmax, AUC) 与单次和重复给药后的剂量成正比增加。厄达替尼的特点是总表观血浆清除率低（平均 0.2-0.5 L/h），受狂热蛋白结合的限制（游离部分平均为 0.25%-0.5%）。未结合部分与 AGP 浓度成反比。连续每日给药 21 天后，AUC 的累积比范围为 3 到 5 倍；根据累积比计算的有效半衰期为 42-74 小时，预计在给药约2周后达到稳态条件。

　　厄达替尼的药代动力学参数对于溶液剂型和胶囊剂型均相似，当该化合物与司维拉姆联合或不联合给药时，在尿路上皮癌和胆管癌患者中，与相同剂量和时间表的其他肿瘤类型相比。对 QTcF (Fridericia) 相对于厄达替尼的总或未结合血浆浓度的基线变化的分析显示，厄达替尼血浆浓度对 QTcF 的变化没有影响。更多厄达替尼相关信息，可咨询下方微信。