瑞戈非尼(regorafenib)单药和联合治疗晚期肝癌

　　瑞戈非尼（regorafenib）是一种索拉非尼衍生的化疗药物，属于多激酶抑制剂家族。该药物有效地靶向与癌症生物学相关的多种酪氨酸激酶，例如与肿瘤发生、血管生成和肿瘤微环境控制有关的酪氨酸激酶。瑞戈非尼在对标准治疗无效的晚期肝细胞癌 (HCC)、结直肠癌 (CRC) 或胃肠道间质瘤 (GIST) 患者的临床试验中的有益作用导致瑞戈非尼单药疗法被批准作为晚期 HCC 的二线治疗并作为晚期 CRC 和 GIST 的三线治疗。在过去十年中进行了多项体外和体内研究，以揭示瑞戈非尼对患者发挥有利作用的分子机制。鉴于肿瘤细胞对瑞戈非尼的敏感性假设丧失，临床前研究也在寻找新的治疗方法，包括将该药物与其他药物联合给药，作为提高瑞戈非尼有效性的策略。本综述总结了瑞戈非尼在 HCC、CRC 和 GIST 的临床前模型中单药或联合治疗的抗肿瘤作用，并讨论了在临床环境中解释其抗癌特性的整体和分子效应。

　　瑞戈非尼（regorafenib）治疗晚期 HCC：临床前模型中的证据

　　RESORCE 的结果表明，当索拉非尼无效时，瑞戈非尼（regorafenib）具有很高的药理活性。考虑到这一发现，实验研究的重点是确定瑞戈非尼对 HCC 临床前模型的抗肿瘤作用。对 Hep3B、HepG2 和 PLC/PRF/5 人类 HCC 细胞系的初步研究表明，瑞戈非尼以浓度和时间依赖性方式降低细胞增殖。发现 Hep3B 和 PLC/PRF/5 细胞对药物的反应相似，对瑞戈非尼的 IC50接近 5 μM，而 HepG2 细胞表现出更高的敏感性，IC50值近似为 1 μM。此外，降低 AFP 阳性 HepG2 和 PLC/PRF/5 细胞中甲胎蛋白 (AFP) 水平所需的瑞戈非尼剂量比之前提到的低 10 倍，这支持瑞戈非尼对 HCC 细胞增殖的抑制活性。同样，蔡等人和 Liu 等人独立地证明了该药物在 SK-HEP-1 HCC 细胞系中的剂量和时间依赖性细胞毒性作用，而 Tai 等人在HA59T细胞中显示出相似的结果。瑞戈非尼以 20 毫克/千克/天的剂量给药导致 PLC/PRF/5、SK-HEP-1/luc2和 Hep3B 2.1-7 皮下异种移植小鼠的抗 HCC 作用，抑制肿瘤生长以及减少肿瘤的重量和大小。此外，瑞戈非尼以 10 mg/kg 每天给药一次已被证明足以显着延长 H129 肝癌体内模型的存活时间，并延迟 8/10 患者来源 (PD) HCC 异种移植 (HCC-PDX) 中的肿瘤生长鼠标模型。

　　持续的血管生成、侵袭和转移构成了关键的癌症标志，其效应蛋白也受 NF-ĸB 调节。瑞戈非尼已被证明可以阻断这种转录因子信号级联，并在 SK-HEP-1 细胞系中驱动抗血管生成和抗转移作用。获得的结果包括血管生成相关蛋白 VEGF、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-1β (IL-1β) 和 IL-6 的水平和分泌降低；转移相关标志物基质金属蛋白酶-2 (MMP-2) 和 MMP-9 的表达和分泌减少；和抑制细胞侵袭。此外，陈等人披露了瑞戈非尼通过抑制 ERK 和 STAT3 通路并随后抑制肝细胞生长因子 (HGF) 介导的 HCC 细胞中的 Snail 上调来阻碍上皮-间质转化 (EMT)。这些抗血管生成和抗转移特性得到了使用 Hep3B、HepG2 和 PLC/PRF/5 细胞的体外测定数据以及使用 SK-HEP-1/luc2和 Hep3B 的体内实验结果的支持2.1-7-轴承鼠标模型。此外，在 SMMC-7721 和 Hep3B 细胞系中，瑞戈非尼已被证明可以控制 MMP 和内源性组织金属蛋白酶抑制剂 (TIMP) 之间的平衡，这是一个决定侵袭和转移潜力的关键比率。

　　关于瑞戈非尼（regorafenib）可能对免疫相关蛋白产生一些影响的可能性，该药物已被证明可以减弱接种 Hep3B 细胞的 BALB/c 裸鼠中 PD-1 配体 1 (PD-L1) 检查点的表达。PD-L1 等免疫抑制分子的下调可导致针对 HCC 的免疫反应重新激活并防止肿瘤细胞的特征性免疫逃避。此外，卡尔等人报道，与瑞戈非尼孵育数周会导致 Hep3B 细胞静止。这一发现可以提供一个有用的模型来研究休眠，这是一个临床问题，很可能隐藏在患者确定性初级治疗后癌症复发的背后。

　　鉴于这些结果，除了促进细胞凋亡和免疫反应恢复外，抑制肿瘤生长、血管生成和转移，解释了瑞戈非尼在 HCC 中发挥的巨大抗肿瘤活性。其针对癌症相关过程和信号通路的强大能力凸显了瑞戈非尼在对索拉非尼不敏感的晚期 HCC 患者中的重要性。

　　瑞戈非尼（regorafenib）联合治疗晚期肝癌的新兴联合治疗策略

　　尽管临床和临床前数据已经证明瑞戈非尼（regorafenib）对 HCC 具有很好的疗效，但已经出现了几种针对平行途径的瑞戈非尼联合疗法，旨在提高其抗肿瘤作用并解决其主要缺点。鉴于磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K)/AKT 和 MAPK 通路的过度激活是癌症中公认的特征，加强对这些信号通路的抑制代表了一种增强瑞戈非尼特性的有吸引力的方法。AKT 抑制剂（例如 perifosine 和 MK2206）或 PI3K 抑制剂（例如 PX-866）的管理已单独显示与瑞戈非尼合作抑制 HepG2、Hep3B 和 Huh7 肝癌细胞增殖。

　　所有这些临床前研究都支持瑞戈非尼（regorafenib）与不同化合物联合的协同活性，与单次给药的效果相比，该药物的抗肿瘤作用增强。这些发现证实了药物联合给药在改善基于瑞戈非尼的二线治疗以及晚期 HCC 患者的结果方面的突出作用。微信扫描下方二维码了解更多：