瑞博西尼(ribociclib)加来曲唑的安全性

　　正在进行的 Ib 期 MONALEESASIA 研究正在评估瑞博西尼（ribociclib）加内分泌治疗在亚洲激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。来自日本、香港和新加坡的符合条件的患者参加了这项两期研究，包括剂量递增阶段以确定最大耐受剂量和推荐的瑞博西尼加来曲唑的 II 期剂量，以及剂量扩展阶段以评估瑞博西尼加来曲唑、氟维司群或他莫昔芬的安全性和耐受性。还进行了评估靶基因表达的探索性生物标志物分析。在剂量递增阶段，日本患者 (300 mg) 的最大耐受/推荐 II 期瑞博西尼剂量低于亚洲非日本患者 (600 mg)。推荐的 II 期剂量的瑞博西尼加内分泌治疗具有可控的安全性，中性粒细胞减少症和肝转氨酶升高是导致剂量调整或停药的最常见不良事件，并且它在日本和亚洲非日本人中证明了临床活性的证据耐心。在亚洲人群中的初步疗效与在之前瑞博西尼 (MONALEESA) 试验中研究的白人人群中观察到的相似。生物标志物分析表明药效生物标志物基因表达受到抑制，表明瑞博西尼联合内分泌治疗对靶基因的抑制。正在进行的研究结果支持在亚洲非日本患者中以与白人患者相同的剂量 (600 mg) 联合使用 ribociclib 和来曲唑。在日本患者中，应考虑使用较低剂量的 ribociclib (300 mg)。

　　在这项正在进行的研究中，实施了一项两阶段方案来确定 ribociclib 的 MTD 和 RP2D，并评估其在 HR+、HER2- ABC 亚洲人群中的有效性和安全性。在初步审查中观察到日本患者的安全性和耐受性特征差异后，日本和亚洲非日本患者组分别进行了评估。在剂量递增阶段完成并审查所有安全性数据后，ribociclib 与 ET 合作伙伴联合的 RP2D 被宣布为日本人群 300 mg QD（3 周开/1 周关）和 600 mg QD（ 3 周开/1 周关）适用于亚洲非日本人口。因此，日本患者的 MTD 和 RP2D 低于白人患者的 600 mg RDE。

　　瑞博西尼（ribociclib）和 ET 合作伙伴的 PK 数据显示，在 400 mg QD 剂量下，日本和亚洲非日本人群之间的ribociclib 暴露（Cmax和 AUC0-24 h）相似。在亚洲非日本人群中，ribociclib 600 mg 加来曲唑组合的 Ribociclib 暴露与 600 mg ribociclib 剂量的历史单药研究相当，其中主要包括白人患者（几何平均 Cmax为 1820 ng/mL 和几何0-24 小时的平均 AUC为 23 800 小时·ng/mL）。这些结果表明，亚洲非日本人、日本人和白人患者人群的 ribociclib 暴露量没有显着差异；然而，由于样本量小（400 mg 剂量的日本和亚洲非日本组的 n = 6）无法得出明确的结论。

　　我们的数据表明，来曲唑和氟维司群的组合不影响瑞博西尼（ ribociclib）的 PK；这与先前公布的数据一致，表明这些 ET 伙伴在 ribociclib 600 mg 剂量下对 ribociclib 的暴露没有差异。在日本患者中，与来曲唑或氟维司群联用时的暴露量相比，Ribociclib 与他莫昔芬联用的暴露量较低。这可能是由于他莫昔芬对 CYP3A4 的诱导潜力，考虑到 ribociclib 是一种 CYP3A 底物。

　　在 400 mg 的初始瑞博西尼（ribociclib）剂量下，结果显示日本组的毒性高于亚洲非日本组；然而，ribociclib 的 PK 暴露在 2 组之间是可比的，在日本人群中观察到的更高的毒性特征仍有待解释。

　　在 RP2D 中，ribociclib 加来曲唑具有可控且可比较的安全性，在日本和亚洲非日本人群中，中性粒细胞减少、ALT 升高和 AST 升高导致剂量调整或治疗中断。在使用 ribociclib 600 mg QD 的 MONALEESA 研究的汇总分析中，中性粒细胞减少是亚洲 (47.1%) 和非亚洲 (45.6%) 患者中常见的 3/4 级 AE，接受 ribociclib 治疗并因 AE 停药亚洲 (2.2%) 患者比非亚洲 (7.1%) 患者。

　　尽管在不同的 RP2D 剂量下，瑞博西尼（ribociclib）在两个人群中都表现出临床活性的证据。总的来说，这些结果是类似于在先前MONALEESA研究中观察到（ORR 32.4％和40.9％之间的范围内; CBR 70.2％和79.6％之间的范围内），其主要地是与ribociclib 600毫克治疗白患者中进行QD，美国和欧盟批准的剂量。MONALEESA 研究的汇总分析显示，使用 ribociclib 也有益于亚洲患者，其中，亚洲患者的中位 PFS 改善是安慰剂组 12.7 个月，而 ribociclib 未达到（风险比 = 0.49 [95% CI，0.34-0.70]）。亚洲患者的 ORR 为 49.3%，接受 ribociclib 治疗的非亚洲患者的 ORR 为 38.2%。

　　在药效生物标志物分析中，抑制基因的表达，如参与细胞增殖的TYMS和 E2F 响应基因，这些基因受 CDK4/6 通路调节，表明 ribociclib 加 ET 抑制了预期的 CDK4/ 6 目标途径。在持续应答的患者（良好应答者）和在 2 个治疗周期内出现进展的患者（应答不良者）之间观察到参与细胞增殖和细胞周期控制的基因的基线基因表达模式存在差异。在低反应者组中观察到更高的FGFR1基线 mRNA 表达。FGFR1据报道，扩增/过表达是与 CDK4/6 抑制剂联合使用时对 ET 产生抗性的一种机制，这有助于解释这些结果。

　　该研究的结果需要进一步验证，并且由于纳入的患者人数较少且该研究采用非随机、开放标签设计，因此应谨慎解释。

　　总而言之，这项正在进行的研究的结果表明，在 RP2D 时，瑞博西尼（ribociclib）与 ET 联合显示出可控的安全性，在日本和亚洲非日本患者人群中具有可预测/可耐受的 AE。在亚洲非日本人群中的初步疗效与之前 MONALEESA 试验中在相同剂量 600 mg ribociclib 中调查的白人人群中观察到的疗效相当，而应考虑使用 300 mg 瑞博西尼（ribociclib）剂量治疗日本患者。微信扫描下方二维码了解更多：