依维莫司(everolimus)治疗神经内分泌肿瘤的疗效

　　自 2011 年首次批准依维莫司（everolimus）以来，神经内分泌肿瘤 (NET) 的治疗/诊断方式以及分类/分期系统发生了许多重要变化，这可能会显着影响依维莫司在晚期 NET 患者中的使用。

　　回顾了在涉及晚期 NET 患者的临床研究中证明的依维莫司单药治疗和联合治疗的疗效。描述了影响依维莫司使用的几个因素，包括：NET 分类/分期系统的开发和常规使用；分子成像方式的广泛使用；副作用;耐药性;以及其他治疗方案的可用性。此外，还讨论了依维莫司在治疗方法中的当前地位，同时考虑了近期指南中的建议。

　　尽管依维莫司在 RADIANT 试验和其他临床研究中证明了其高效性和耐受性，但在 NET 管理中与依维莫司治疗相关的争议仍然存在。其他药物与依维莫司联合的协同抗生长作用或其对总生存的影响尚未确定。依维莫司治疗晚期 NET 的适当顺序仍不清楚，这需要在进一步的研究中定义，并将在新指南中解决。

　　依维莫司（everolimus）对 NET 的疗效最初在 RADIANT-1 试验中进行了研究，该试验是一项开放标签、II 期试验性剂量探索研究，涉及胰腺、小肠和肺来源的转移性低至中级 NET 患者。60 名患者接受了 5 mg 或 10 mg 依维莫司联合奥曲肽治疗。在接受依维莫司 10 mg 治疗的患者中，中位 PFS 为 72 周，30% 达到部分缓解[PR]。基于这些结果，对大量 NET 患者进行了进一步的 III 期研究。

　　RADIANT-2 试验是一项国际随机、双盲、安慰剂对照 III 期试验，在 426 名患有类癌综合征的 NET 患者中比较了依维莫司加奥曲肽和单独使用奥曲肽的效果。依维莫司组的 PFS 比对照组长 5.1 个月，疾病进展风险降低 23%，但 PFS 的延长未达到预定义的统计学显着性水平（达到P= 0.026，需要P= 0.024）。该结果可能受到依维莫司和对照组之间患者特征（即 WHO 体能状态、肺起源）不平衡的影响。根据 RADIANT-2 试验的结果进行了几个亚组分析。尽管数量很少，但依维莫司加奥曲肽在肺和结直肠 NETs患者中表现出优异的抗肿瘤活性。另一个亚组分析显示了依维莫司的疗效，而不管先前的 SSA 暴露如何。这些结果表明依维莫司可能对胰外 NET 患者有益。

　　RADIANT-3 试验是一项国际随机、双盲、安慰剂对照 III 期试验，涉及晚期 panNETs 患者。患者随机 (1:1) 接受依维莫司或安慰剂加最佳支持治疗，包括 40% 的患者同时使用 SSA。依维莫司（everolimus）显着延长 PFS（11.0 个月与 4.6 个月），代表 PFS 风险降低 65%。亚组分析显示，依维莫司治疗延长的 PFS 与 WHO 的体能状态、年龄、性别、种族、肿瘤分级和既往化疗/SSA 治疗无关。依维莫司治疗与低客观缓解率相关（ORR 5% [即根据 RECIST 标准肿瘤大小显着减小]），但是，依维莫司治疗的患者实现了高疾病稳定率（即，73% 的患者达到了稳定的疾病 (SD)）。总生存期 (OS) 的最终分析显示依维莫司组延长了 6.3 个月（44.0 个月对 37.7 个月），但是，这种差异没有统计学意义，可能是因为安慰剂组患者的比例很高（85%）谁在疾病进展后转为依维莫司治疗。

　　RADIANT-4 试验是一项国际随机、双盲、安慰剂对照 III 期试验，研究了依维莫司（everolimus）在 302 名无类癌综合征的晚期胃肠道和肺 NET 患者中的疗效。与安慰剂相比，依维莫司的中位 PFS 显着提高了 7.1 个月（11.0 个月与 3.9 个月），疾病进展或死亡的风险降低了 52%。在依维莫司组中观察到高度的疾病稳定性 (81%)，这与 RADIANT-3 试验中报道的相当。亚组分析显示依维莫司具有临床意义的抗肿瘤活性，无论其原发部位和之前的治疗方法。

　　最近针对晚期 NET 患者治疗选择的增加显示出不同患者的不同反应，因此提高了生物标志物在预测治疗反应方面的重要性，可以实现最佳治疗选择和治疗变化。在 RADIANT-1 试验中，血清嗜铬粒蛋白 A (CgA) 或神经元特异性烯醇化酶 (NSE) 水平的早期反应是依维莫司治疗延长 PFS 的重要预测因素。此外，升高的基线 CgA 和 NSE 水平与使用依维莫司治疗的较短 PFS 和 OS 相关。同样，RADIANT-3 试验的亚组分析也表明，高基线 CgA、NSE、胎盘生长因子 (PIGF) 或可溶性血管内皮生长因子受体 1 (sVEGFR1) 水平与较差的 OS相关，然而，基线 CgA在 RADIANT-2 试验中，水平不能预测依维莫司治疗对 OS 的影响。另一项研究使用从 panNETs 的组织或血液中分离的 DNA 对成纤维细胞生长因子受体 4 (FGFR4) 进行基因分型，并发现 FGFR-G388 纯合子患者在依维莫司治疗后显示出比仅具有一个 FGFR4-R388 等位基因的患者更大的肿瘤缩小。虽然在 FGFR4-G388 纯合子中也观察到了更长的 PFS 和 OS，但由于患者数量少，这些没有统计学意义，这与另一组的结果一致，表明 FGFR4 多态性对依维莫司治疗没有预测价值。

　　其他标志物的功效，特别是 mTOR 通路的组成部分，已经被几个小组评估过。在 17 名接受依维莫司和奥曲肽治疗的 NET 患者中，治疗前 (R= 0.476,P= 0.053) 和治疗中 (R= 0.604,P= 0.015) 的高肿瘤 p-Akt 水平与更长的 PFS 相关。在对 21 名患者的支气管 NET 进行的免疫组织化学分析中，比较依维莫司（everolimus）敏感患者的 mTOR 总形式和磷酸化形式及其组分（p70S6K [核糖体蛋白 S6 激酶，70 kDa]、Akt 和 ERK 1/2）的蛋白质水平上调对依维莫司耐药患者。其他组建议监测肿瘤内 p-p70S6K 的功效，然而，依维莫司与 PFS 和肿瘤反应的关系是相互矛盾的。据报道，其他临床病理因素，包括组织学分级、Ki-67 指数和肝转移负担，也影响依维莫司治疗的 PFS。此外，成像方式的结果，如89锆 (Zr)-贝伐珠单抗 PET和灌注 CT，在预测对依维莫司的反应方面，几个小组提出了建议。此外，在 RADIANT-3 试验（13.9 与 8.3 个月，风险比 [HR] 0.70）和 RADIANT-2 试验（HR 0.87）。与此类似，高胆固醇血症的发生也被认为是反应的可能标志。微信扫描下方二维码了解更多：