达克替尼/达可替尼治疗转移性非小细胞肺癌的临床评价

　　随着靶向治疗和免疫治疗的引入，晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的全身治疗在过去十年中发生了显着变化。表皮生长因子受体 (EGFR) 基因激活突变（外显子 19 [Del19] 缺失和外显子 21 点突变 L858R）的鉴定是肺癌分子引导精准治疗的第一个重要步骤。几项比较 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)（吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）与标准化疗在晚期 EGFR 突变 NSCLC 一线治疗中的随机试验显示无进展生存期 (PFS) 和缓解率显着改善，其中较低的不良事件 (AE) 发生率和更好的症状控制。然而，这些试验均未显示总生存期 (OS) 显着改善。尽管 EGFR-TKI 的反应令人印象深刻，但由于获得性耐药，疾病总是在 9 至 13 个月后进展。

　　达克替尼（达可替尼）是一种有效的、不可逆的、高选择性的第二代 EGFR-TKI，可抑制来自人类表皮生长因子受体 (HER) 家族所有成员的异源二聚体和同源二聚体的信号传导。在这里，我们回顾了达克替尼（达可替尼）从 I 期到 III 期的临床开发，特别关注其毒性及其对 T790M 突变的活性。然后，我们仔细检查了 ARCHER 1050 的结果，这项研究对食品和药物管理局 (FDA) 的批准至关重要。ARCHER 1050 是第一个比较达克替尼和吉非替尼的随机 III 期研究，用于晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者的一线治疗。达克替尼在主要终点（14.7 个月 vs 9.2 个月）和 OS（34.1 个月 vs 26.8 个月）方面优于吉非替尼。达克替尼的腹泻、皮疹、粘膜炎的发生率更高，因此剂量减少的发生率更高，而吉非替尼的肝毒性更高。达克替尼是晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者的标准一线选择之一。

　　ARCHER 1009 是一项随机、多中心（23 个国家/地区的 134 个中心，包括亚洲和非亚洲国家）双盲试验，比较达克替尼和厄洛替尼在既往接受过一种或两种化疗方案（靶向 EGFR 的药物不是允许）。主要终点是整个人群和 WT KRAS 患者的 PFS。在入组的 878 名患者中，82 名患者 (9.3%) 具有 EGFR 激活突变，136 名 (15.5%) 具有 KRAS 突变状态。总体而言，经独立审查确认，两个治疗组的中位 PFS 均为 2.6 个月（HR 0.941，95% CI：0.802 至 1.104，P= 0.229），达克替尼组的中位 OS 为 7.9 个月，厄洛替尼组为 8.4 个月组（HR 1.079，95% CI：0.914 至 1.274；P=0.817）。在 WT KRAS 患者中，两个治疗组的中位 PFS 为 2.6 个月（HR1.022，95% CI：0.834 至 1.25，P= 0.587），中位 OS 分别为 8.1 和 8.5 个月（HR 1.095，95% Cl：0.882 至 1.36）磷=0.796)，分别。正如预期的那样，与 WT EGFR 患者（达克替尼或厄洛替尼和 OS 的 PFS 为 1.9 个月）相比，携带 EGFR 突变的患者实现了更长的 PFS（达克替尼 11.0 个月，厄洛替尼 10.9 个月）和 OS（达克替尼 26.6 个月，厄洛替尼未达到） 6.8 达克替尼和 7.6 厄洛替尼）。安全性与之前研究报告的相似，证实达克替尼组的 G≥2 AE 发生率高于厄洛替尼组：腹泻 39% 与 12%，皮疹 24% 与 21%，12% 与厄洛替尼痤疮样皮炎为 13%，甲沟炎为 12% 与 6%，口腔炎为 16% 与 4%。在接受达克替尼的患者中有 7% 和接受厄洛替尼的患者中有 5% 观察到由于治疗相关 AE 导致的停药，剂量减少率分别为 30% 和 13%。

　　NCIC CTG BR.26 是一项双盲 III 期试验，来自 12 个国家的 75 个中心的 720 名未选择的 NSCLC 患者被随机分配 2:1 接受达克替尼或安慰剂治疗。合格标准包括最多三个化疗线和第一代 EGFR-TKI。本研究的主要终点是 OS。该试验并未显示达克替尼在 OS 方面优于安慰剂。达克替尼组的中位 OS 为 6.83 个月，而安慰剂组为 6.31 个月（HR 1.00，95% CI：0.83 至 1.21，P= 0.506）。此外，根据 EGFR 或 KRAS 突变状态，没有显着差异。然而，接受达克替尼治疗的患者 PFS（2.66 个月与 1.38 个月；HR 0.66，95%，CI：0.55 至 0.79，p<0.0001）和 ORR（7% 与 1%，P=0·001)。安全性特征与之前研究报告的相似，9% 的患者停用达克替尼，而停用安慰剂的患者为 1%；此外，剂量减少率分别为 35% 和 3%，达克替尼组 39% 的患者出现严重 AE。最常报告的由达克替尼引起的 G≥3 AE 为：腹泻 (12%)、痤疮样皮疹 (10%)、甲沟炎 (3%)、口腔粘膜炎 (3%) 和疲劳 (3%)。

　　在进一步分析中，提供了 ARCHER 1050 研究的次要终点 OS 数据，中位随访时间为 31 个月。达克替尼（达可替尼）证实了其优于吉非替尼，显示中位 OS 为 34.1 个月与 26.8 个月（HR0.760，95% CI：0.582 至 0.993，P= 0.0438）。此外，达克替尼组中只有 1 名患者发生脑转移，而吉非替尼组中有 11 名患者。27.8% 的达克替尼组和 35.6% 的吉非替尼组以及 9.7% 和 11.1% 的第三代 TKI 代表了首次后续治疗。

　　总之，达克替尼（达可替尼）的初步研究（包括 EGFR WT 患者）产生了阴性结果；然而，EGFR-TKI 的优势在于具有 EGFR 激活突变的患者。在该人群中，ARCHER 1050 试验证实了达克替尼的疗效，首次证明了与第一代 TKI 吉非替尼相比 OS 的增加。尽管比奥希替尼具有更大的毒性，但达克替尼（达可替尼）可被视为晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者的标准一线选择。微信扫描下方二维码了解更多：