结直肠癌是全世界最常见的肿瘤之一，至少 50% 的患有这种疾病的患者会发生转移。在这种情况下，对于在用尽所有标准疗法后出现疾病进展的患者，需要额外的治疗选择。瑞戈非尼（Regorafenib）是一种口服多激酶抑制剂，已被证明可为转移性结直肠癌 (mCRC) 患者提供生存益处。尽管与瑞戈非尼相关的大多数不良事件 (AE) 可在治疗的前 8 周内解决，但其中一些可能需要减少剂量或中断治疗。总体而言，在了解瑞戈非尼的安全性以及如何管理与其使用相关的最常见毒性的同时，该药物应被视为已接受过治疗的 mCRC 患者的新护理标准。
瑞戈非尼（Regorafenib）已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 的批准，用于治疗既往已进展至现有疗法或未被视为候选疗法的 mCRC 成年患者。这些治疗包括基于氟嘧啶、抗 VEGF 和抗表皮生长因子受体 (EGFR) 药物在 RAS 野生型肿瘤中的治疗。
CORRECT 是一项国际、多中心、随机、安慰剂对照的 III 期试验，包括 760 名既往接受过治疗的 mCRC 患者，除了最佳支持治疗外，他们还被分配接受瑞戈非尼 (n= 505) 或安慰剂 (n= 255) 。在本研究中，招募在 11 个月内完成。强调后者，在这种情况下非常需要新的治疗方法。试验的主要终点总生存期 (OS) 显示出有利于瑞戈非尼组的显着差异 [6.4 个月与 5.0 个月]。
试验的次要终点是无进展生存期（PFS）、客观反应、疾病控制率和安全性。瑞戈非尼在 PFS 方面的差异显着更好（分别为 1.9 个月和 1.7 个月）。然而，部分反应在两组之间没有显着差异（分别为 1.0 和 0.4 %；p= 0.19）。这可能是因为瑞戈非尼是一种细胞抑制剂，而不是细胞毒性药物，也可能是因为其活性可能没有被传统的实体瘤反应评估标准 (RECIST) 适当记录。事实上，接受瑞戈非尼治疗的患者 (41 %) 的疾病控制率（即部分缓解加上随机化后至少 6 周评估的稳定疾病）显着高于分配至安慰剂组的患者 (15 %) (p< 0.0001)。在 CORRECT 试验中，接受瑞戈非尼治疗的患者在所有临床亚组中均显示出获益趋势，包括出现KRAS突变的患者。
CORRECT 试验中瑞戈非尼的安全性与早期临床试验以及其他小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 一致。最常见的严重 AE 是手足皮肤反应 (HFSR)、疲劳、腹泻、高血压和皮疹。大多数发生在治疗过程的早期，可以通过调整或减少剂量来控制。在 CORRECT 试验中，根据 EORTC QLQ-C30 和 EQ-5D 量表测量患者的生活质量 (QoL)。在接受瑞戈非尼治疗的患者和安慰剂接受者之间，在 QoL 的总体变化方面没有发现实质性差异。EORTC QLQ-C30 和 EQ-5D 量表均已验证可用于测量癌症患者的 QoL。尽管这些量表并未解决一些通常与瑞戈非尼相关的 AE，但作者认为该试验在 QoL 方面的总体结果是相关的。
瑞戈非尼（Regorafenib）是第一种在 mCRC 患者中具有证明活性的口服多激酶抑制剂，在 41 % 的治疗患者中实现了疾病控制率，OS 绝对增加了 1.4 个月，死亡风险降低了 23 %，并将其降低了 51 %进展或死亡的风险。瑞戈非尼通常耐受性良好，通过早期监测和支持性护理策略的最佳实施可以最佳地管理毒性特征。根据这些结果，一致认为应将瑞戈非尼视为所有临床和分子亚组中接受过治疗的 mCRC 患者的新标准治疗。然而，临床医生需要指导 mCRC 患者使用瑞戈非尼以优化药物耐受性，从而保持有利的收益/风险状况。
瑞戈非尼（Regorafenib）常见副作用的发生率和管理
疲劳/虚弱
疲劳是一种逐渐加重的疲劳的主观症状。与虚弱不同，疲劳可以在休息一段时间后改善。在 Strumberg 等人进行的 I 期研究中。在 38 名接受过大量治疗的 mCRC 患者中，50% 的患者在接受瑞戈非尼治疗期间出现任何级别的疲劳，其中 11% 的患者出现≥3 级的疲劳。该症状是该试验中最常见的治疗相关 AE 之一。总体而言，瑞戈非尼在 11 名 (29 %) 患者中因 AE 被永久停用，并且在以 160 mg 剂量水平治疗的 1 名患者中，治疗中止是由于疲劳。在 III 期 CORRECT 试验中 [7]，疲劳也是最常见的瑞戈非尼相关 AE 之一，与安慰剂相比，无论是在任何级别（47 % vs. 28 %）和≥3 级（10 % vs. 5 %）。
手足皮肤反应
掌跖红斑感觉障碍综合征或 HFSR 是一种以手掌或足底发红、明显不适、肿胀和刺痛为特征的疾病。这种综合征的特征是局部厚厚的角化过度病变，可能被皮肤内的红斑区域包围，这些区域通常是疼痛的。根据 III 期 CORRECT 试验 [7]，在接受瑞戈非尼治疗的 mCRC 患者中，任何级别的 HFSR 都很常见 (47 %)，3 级 HFSR 很常见 (17 %)。这些病变通常发生在瑞戈非尼给药的前 2-4 周内，会对患者的身体、心理和社会健康产生负面影响，从而影响他们的 QoL。HFSR 是最常见的毒性，导致接受瑞戈非尼的患者减少剂量或中断治疗，这些副作用在患者治疗的早期就开始了。
腹泻
腹泻被定义为每天有 3 次或更多稀便或液体粪便，或特定患者的排便频率超过基线。腹泻可伴有疼痛、排便急症或大小便失禁，在严重的情况下，可能会导致体液和电解质耗尽，导致脱水、肾功能衰竭甚至心血管受损。因此，充分的早期干预是预防严重并发症的关键。当患者报告腹泻时，应提出一些问题以便更好地调整治疗，例如有无发热、大便次数/天、稠度和颜色、症状持续时间、是否有恶心和呕吐、腹痛、伴随用药和进行的腹部手术类型（患者是否接受了结肠造口术或回肠造口术）。在 III 期 CORRECT 试验中 [7]，据报道，接受瑞戈非尼（Regorafenib）治疗的 mCRC 患者中有 34% 出现腹泻，其中 7% 为 3-4 级。3-4 级腹泻是 CORRECT 试验中报告的第三大常见副作用，3 级腹泻的发生率在整个治疗过程中保持不变。
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