维全特/帕唑帕尼的临床药代动力学

　　维全特/帕唑帕尼是血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和干细胞受体 c-Kit 的抑制剂，已被批准用于治疗肾细胞癌和软组织肉瘤。帕唑帕尼的药代动力学很复杂，其特点是溶解度依赖于 pH 值，患者间变异性大，生物利用度低、非线性和时间依赖。食物和酮康唑的共同给药会增加帕唑帕尼的暴露量，但质子泵抑制剂会显着减少。研究已经证明全身暴露于帕唑帕尼与毒性（如高血压）之间存在关系。此外，帕唑帕尼谷浓度≥20 mg/L 与肿瘤缩小和无进展生存之间存在密切关系。在目前批准的 800 mg 日剂量下，大约 20% 的患者未达到该阈值，并且可能处于次优治疗的风险中。因此，临床试验探索了个体化帕唑帕尼给药，这证明了基于谷值水平的个体化帕唑帕尼给药的安全性和可行性。总之，我们概述了帕唑帕尼复杂的药代动力学和药效学特征，并根据可用数据提出了优化的给药策略。

　　在 I 期研究 (n= 63) 中，探索了 50 至 2000 毫克的帕唑帕尼剂量。帕唑帕尼的药代动力学不随剂量线性增加。尽管在 2000 毫克剂量下观察到单次给药后的最高暴露量，但在 800 毫克以上剂量时，帕唑帕尼的稳态暴露量似乎趋于稳定。四名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)：胃肠道出血、锥体外系不自主运动、高血压和疲劳。未达到最大耐受剂量 (MTD)，但基于 800 mg 每日一次剂量的暴露平台，该剂量被选择用于进一步的临床开发。

　　单次 800 mg 剂量 (n= 10) 导致平均（变异系数百分比 [CV%]）最大浓度 (Cmax) 为 19.46 (176) mg/L，血浆浓度-时间曲线下面积从零到24 小时 (AUC0–24) 为 275.1 (203) mg h/L，最低浓度 (Cmin) 为 9.4 (240) mg/L，达到Cmax(tmax) 的时间为 3 小时。帕唑帕尼以 31.1 小时的终末消除半衰期 (t1/2)消除，导致每天重复给药导致蓄积。在稳态（第 22 天，n= 10）Cmax，AUC0–24，Cmin和tmax分别为 45.1 (68.8) mg/L、743.3 (76.1) mg h/L、24.0 (67.4) mg/L 和 2 h。

　　维全特/帕唑帕尼作为压碎的片剂或口服混悬液给药可使Cmax增加2.09 倍和 1.29 倍，并且从零到 72 小时的 AUC（AUC0-72）分别增加 1.46 和 1.33 倍。帕唑帕尼在很大程度上与血浆蛋白结合 (>99.9%)，未结合部分平均为 0.011 ± 0.0013%。蛋白质结合似乎不受帕唑帕尼血浆总浓度的影响。帕唑帕尼主要与白蛋白结合，在较小程度上与 α1 糖蛋白或其他血浆蛋白结合。

　　使用14C 标记的帕唑帕尼在癌症患者中研究了维全特/帕唑帕尼的生物利用度、代谢和处置。绝对生物利用度是通过比较第15 天 800 mg 每日一次片剂剂量的 AUC0-24的剂量标准化比值与5 mg 静脉给药剂量从零到无穷大的 AUC（AUC0-inf） .平均生物利用度估计为 21.4%（范围 13.5-38.9%）。

　　鉴定出七种代谢物，M1-M7，其中两种是羟基化代谢物，即M1（或GSK1268992）和M2（或GSK1268997），其中一种是N-去甲基化代谢物，即M3（或GSK1071306）。帕唑帕尼也直接被葡萄糖醛酸化形成 M4。羟基化代谢物 M1 和 M2 随后被葡萄糖醛酸化，分别形成 M5 和 M6。最后，M7 被认为是帕唑帕尼的羧酸衍生物。总的来说，帕唑帕尼代谢物占血浆放射性的 ≤ 10%，并且基于它们的低相对浓度和体外效力，对母体化合物作用的贡献被证明是低的。

　　维全特/帕唑帕尼主要通过粪便排泄 (82.2%)，其中帕唑帕尼原形是口服后排泄最丰富的化合物。在尿液中仅发现 2.6% 的放射性。

　　我们概述了维全特/帕唑帕尼复杂的药代动力学和药效学特征，并严格审查了帕唑帕尼在患者和特殊患者人群中已发表的（人群）药代动力学和药效学数据。帕唑帕尼的药代动力学描述为低、非线性和时间依赖性生物利用度和大的患者间变异性。已为帕唑帕尼提出了多种药代动力学和药效学生物标志物，但仅前瞻性研究了AUC 和Cmin以实现个体化治疗。

　　有机会通过监测Cmin和在选定的患者中改用每日两次给药来优化维全特/帕唑帕尼的给药剂量。这些策略有望优化帕唑帕尼的剂量选择和个体化，并改善癌症患者的治疗结果。微信扫描下方二维码了解更多：