奥希替尼9291在不同时间出现T790M突变患者中的作用

　　表皮生长因子受体 (EGFR) T790M 突变是奥希替尼9291疗效的重要预测因子。然而，关于它如何在 T790M 出现和治疗的不同时间的患者中发挥作用知之甚少。

　　材料和方法：

　　回顾性纳入肿瘤中 T790M 突变阳性的晚期EGFR突变肺腺癌患者并观察以确定奥希替尼治疗的结果。我们评估了患者特征与奥希替尼治疗疗效之间的关联，特别是在 T790M 出现的时间和奥希替尼处方方面。

　　结果：

　　共纳入 91 例患者，其中原发性 14 例（15.4%）和获得性 T790M 突变 77 例（84.6%）。客观缓解率和疾病控制率分别为60.9%和85.1%。中位无进展生存期 (PFS) 和总生存期分别为 11.5 个月（95% 置信区间 [CI]，9.0 至 14.0）和 30.4 个月（95% CI，11.3 至 49.5）。原发和获得性 T790M 人群的反应率和 PFS 没有显着差异。在获得性 T790M 亚组中，在 T790M 经再活检证实后接受奥希替尼治疗的患者比在再活检和奥希替尼处方之间进行插入治疗的患者具有更长的 PFS（14.0 个月 [95% CI，9.0 至 18.9] 与 7.2 个月 [95% CI] ，3.7 至 10.8]；调整后的风险比为 0.48 [95% CI，0.24 至 0.98；p=0.043]）。

　　结论：

　　奥希替尼9291处方与再活检后的插入治疗但不是 T790M 出现的时间影响治疗结果。我们建议最好在活检证实 T790M 突变后开始奥希替尼9291治疗。

　　EGFR靶向治疗的成功开启了肺癌精准医疗时代。到目前为止，个性化治疗已经朝着肺癌基因型进化的方向发展，因为最常见的耐药机制——T790M 突变，可以通过第三代 EGFR-TKI 治疗来克服。在第一代或第二代EGFR-TKI后进展的患者中，T790M不仅是一种耐药机制，也是后续奥希替尼治疗的重要生物标志物。在我们的研究中，奥希替尼在 T790M 阳性患者中的治疗结果与之前的临床试验相当。然而，应该指出的是，我们的队列完全由亚裔患者组成，他们接受了更多的治疗，脑转移和体能状况不佳的受试者的患病率更高。我们的结果表明，即使在靶向治疗的情况下，ECOG PS 仍然是一个重要的预后因素。此外，我们的研究结果表明，治疗时间，而不是 T790M 出现的时间，可能会显着影响奥希替尼9291治疗的疗效。

　　由于之前的临床试验主要针对经 EGFR-TKI 预处理的 T790M 阳性患者，因此对奥希替尼在原发性 T790M 患者中的疗效知之甚少。Hata 等人的一项研究表明 T790M 既可以预先存在，也可以从耐药细胞进化而来，不同的机制可能会导致不同的治疗效果。其中，预先存在 T790M 的肿瘤可能对第三代 EGFR-TKI 更敏感。在本研究中，有 14 名原发性 T790M 患者。所有这些患者在未接受治疗的肿瘤标本中都伴随着致敏和 T790M 突变（4 个带有 19Del，10 个带有 L858R）。尽管总体疗效与获得性 T790M 患者相似，但我们观察到原发性 T790M 患者有更长 PFS 的趋势（p=0.093），其中 11 名患者在数据截止时仍在继续接受奥希替尼治疗。因此，我们建议奥希替尼9291可能为原发性 T790M 患者提供至少相似的益处。

　　因为以前的研究表明，主要和获取的T790M突变不得不伴随突变伙伴的不同偏好，不同的预后意义，和可能在不同的发病机制，它们可以代表两个不同的实体。我们对获得的 T790M 人群进行了亚组分析。我们之前的研究表明，T790M 不仅可以在 EGFR-TKI 进展时或再次活检时继续接受 EGFR-TKI 治疗时检测到，而且可以在 EGFR-TKI 进展后进行介入治疗的患者中检测到；在此，我们进一步证明再活检时间不影响奥希替尼的疗效。结果与 AURA 和 AURA2 研究的结果相似 ，显示奥希替尼的疗效在各亚组之间与各种最后的治疗方案一致，其中 T790M 被确定。上述数据表明 T790M 本身可能具有显着的致癌活性；因此，无论何时检测到，患者都可以从抗 T790M 治疗中受益。对于在 EGFR-TKI 进展时没有适合再活检的病灶的患者，在后续治疗过程中应考虑尝试进行再活检 。

　　总之，原发性T790M患者也可以从奥希替尼9291治疗中获益，其疗效至少与获得性T790M相似。我们对获得性 T790M 患者的分析结果表明，治疗的时间，而不是再活检的时间，影响了奥希替尼9291治疗的结果。微信扫描下方二维码了解更多：