格列卫/伊马替尼心脏毒性的危险因素

　　化疗引起的心力衰竭越来越被认为是一个主要的临床挑战。格列卫/伊马替尼是一种高度选择性和有效的抗癌药物，属于新型酪氨酸激酶抑制剂，据报道在患者中存在心脏毒性，其中一些进展为充血性心力衰竭。这是一个意料之外的挑战，可能会限制有效的药物使用。了解格列卫/伊马替尼心脏毒性的机制和危险因素对于预防癌症患者的心血管并发症至关重要。

　　我们使用基因工程小鼠和原代大鼠新生心肌细胞来分析伊马替尼对心脏的作用。我们发现，电子显微镜、RNA 分析和超声心动图证实，格列卫/伊马替尼治疗（200 毫克/公斤/天，持续 5 周）会导致线粒体依赖性肌细胞丢失和心脏功能障碍。伊马替尼的心脏毒性在老年小鼠中更为严重，部分原因是氧化应激的年龄依赖性增加。从机制上讲，转录因子 GATA4 的消耗导致其促存活目标 Bcl-2 和 Bcl-XL 的水平降低是伊马替尼毒性的根本原因。与此一致，GATA4 单倍体不足的小鼠对伊马替尼更敏感，并且 GATA4 或 Bcl-2 的肌细胞特异性上调可防止药物引起的心脏毒性。

　　结果表明，格列卫/伊马替尼对心脏的作用以心肌细胞为靶点，并涉及线粒体损伤和细胞死亡，氧化应激可进一步加剧这些损伤和细胞死亡。这反过来又为目前关于格列卫/伊马替尼对癌症患者心脏毒性的相互矛盾数据提供了可能的解释，并表明可能特别需要对接受伊马替尼治疗的老年患者进行心脏监测。

　　化疗引起的心脏毒性是有效使用几种抗癌药物的主要障碍，并且在蒽环类药物的情况下进行了最广泛的研究。药物引起的心脏毒性范围从对离子通道的急性影响（导致轻度到危及生命的心律失常）到潜在的不可逆心肌病和心力衰竭。由于后者，药物在临床使用几年后往往会出现不良的心脏效应。在过去的几年中，越来越多的报告揭示了属于受体酪氨酸激酶抑制剂类的新一代抗肿瘤“设计药物”的意外心脏毒性。在 IRIS 临床研究的结果证实了伊马替尼治疗 CML 患者的效力且副作用最小后，甲磺酸伊马替尼是第一种被食品和药物管理局 (FDA) 批准的高度特异性抗癌药物。关于格列卫/伊马替尼引起的心脏毒性的相互矛盾的报告可能是由于与人类抗癌临床研究相关的适度或短期心脏监测。我们的研究还表明，患者年龄和治疗时间的差异可能是观察到的不同程度的心功能障碍的原因。

　　与蒽环类药物的情况不同，很少有研究在明确定义的实验环境中分析伊马替尼对心脏的影响。在目前的工作中，我们研究了格列卫/伊马替尼对心脏的作用机制以及年龄对伊马替尼治疗的心脏反应的影响。我们的体内和体外结果在培养的心肌细胞中，伊马替尼对心脏的有害影响是剂量、时间和年龄依赖性的。他们还提出舒张功能障碍可能是伊马替尼心脏毒性的早期表现，最终可能导致心力衰竭。此外，左室质量减少和细胞死亡增加表明伊马替尼影响肌细胞存活，这种不可逆的影响可能导致延迟的心脏表现，如蒽环类药物心脏毒性的情况。鉴于伊马替尼治疗是终生的，而且心脏损伤可以累积，长期治疗会出现心力衰竭的证据，这一点尤其值得注意。

　　总而言之，这些结果表明格列卫/伊马替尼诱导的心脏毒性涉及线粒体损伤和细胞死亡，衰老肌细胞中发生的氧化应激增加可能会进一步恶化。这为关于伊马替尼对癌症患者心脏毒性的相互矛盾的报告提供了合理的解释，并提倡对接受伊马替尼治疗的 CML 患者进行心脏随访。最后，格列卫/伊马替尼的使用已经扩展到前列腺癌患者的治疗，是老年男性受试者的一种疾病，再加上最近关于一名老年患者在伊马替尼治疗后出现失代偿性心力衰竭的报告，强调需要更密切的在伊马替尼治疗期间和之后对老年患者进行心脏监测。微信扫描下方二维码了解更多：