在许多实验系统中，依维莫司（everolimus）抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 并导致蛋白质合成减少和癌细胞增殖减少。腺苷 5'-单磷酸激活蛋白激酶 (AMPK) 激活剂如二甲双胍具有与 TSC2/1 通路相似的作用，该通路将 AMPK 的激活与 mTOR 的抑制联系起来。乳腺癌的组织病理学和生化研究显示 AMPK 和 mTOR 通路经常失调。因此，我们研究了 mTOR 抑制剂依维莫司和二甲双胍在治疗乳腺癌细胞中的功效。本研究评估了依维莫司单独或与二甲双胍联合使用对乳腺癌细胞的体外和体内作用。MTT法用于量化药物对体外乳腺癌细胞的抑制作用。注射了 HCC1428 细胞并随后进行不同处理的 SCID 小鼠用于评估不同药剂的体内功效。
数据显示，依维莫司（everolimus）和二甲双胍的组合对培养和小鼠异种移植模型中的乳腺癌细胞的生长产生协同抑制作用。此外，这种组合废除了 S6 和 4EBP1 磷酸化。总的来说，我们认为依维莫司和二甲双胍的组合可能是治疗乳腺癌的有效方案，因此需要在临床上进一步评估这种组合。
来自临床前研究的累积证据表明，二甲双胍主要通过与上游肝激酶 B1 (LKB1) 相关的 AMPK 刺激对肿瘤疾病的临床病程产生积极影响，尤其是对乳腺癌。AMPK 是一种关键的细胞能量传感器，二甲双胍激活它会抑制能量消耗过程，例如糖异生、蛋白质和脂肪酸合成，并在 2 型糖尿病患者中导致高血糖和胰岛素抵抗的代谢正常化。在癌细胞中，由二甲双胍介导的 AMPK 刺激导致 mTOR/核糖体 S6 激酶途径的抑制，从而抑制病理性细胞周期进程、细胞生长和血管生成。同样，二甲双胍对 AMPK 的刺激导致雌激素受体 α (ERα) 阴性和阳性人类乳腺癌细胞系中细胞增殖的显着抑制。
这项研究首次证明了依维莫司（everolimus）与二甲双胍的组合在体外和体内都抑制了乳腺癌细胞的生长。在之前的研究中，干细胞被认为对抗肿瘤药物具有抗性。抗肿瘤药物会杀死占肿瘤细胞大部分的分化细胞，但不会影响少数干细胞。在这项研究中，我们还发现，与单独使用相比，依维莫司和二甲双胍的组合显着抑制了乳腺 CSC。
为了了解依维莫司（everolimus）和二甲双胍的组合发挥增强抗癌活性的机制，我们分析了组合对 S6 和 4EBP-1 磷酸化的影响，S6 和 4EBP-1 是翻译抑制因子，其作用在被 mTOR 磷酸化时减弱。单独的依维莫司或二甲双胍降低了 HCC1428 细胞系中 p-S6 和 p-4EBP-1 的水平。与单独使用依维莫司或二甲双胍相比，在依维莫司 + 二甲双胍细胞中联合治疗时观察到 p-S6 和 p-4EBP-1 的水平显着降低。此外，我们发现依维莫司或二甲双胍单独使用部分降低了 p-S6 和 p-4EBP-1 水平；然而，它们的组合在降低异种移植肿瘤中 p-S6 和 p-4EBP-1 水平方面比单一药物更有效，表明依维莫司和二甲双胍的组合也对抑制 S6 和 4EBP-1 磷酸化发挥了增强作用体内。我们的结果表明，这种组合可以为乳腺癌治疗提供新的策略。这种效果可能是序列相关的，
综上所述，本研究的体内外结果表明，依维莫司（everolimus）与二甲双胍联合用药可在一定程度上增强各药物对乳腺癌细胞的抑制作用。这种组合为乳腺癌患者提供了一种新的治疗选择。但是，这些药物的联合作用还需要大规模的临床试验进一步验证。微信扫描下方二维码了解更多：
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