仑伐替尼(lenvatinib)对总生存期的真实影响

　　在不可切除的肝细胞癌 (uHCC) 患者的 3 期 REFLECT 试验中，多靶点酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼（lenvatinib）在总生存期的主要结果方面不劣于索拉非尼。事后审查显示治疗组之间的预后变量不平衡。在这里，我们重新分析了 REFLECT 的总体生存数据，以调整协变量的不平衡。

　　方法

　　对一组候选协变量值进行了单变量和多变量调整，医生小组指出这些协变量值可能与 uHCC 的总体生存率具有预后相关性。这些值包括随机化前和随机化后观察到的基线变量。单变量分析基于分层 Cox 模型。多变量分析使用“向前逐步”Cox 模型。

　　结果

　　单变量分析确定甲胎蛋白 (AFP) 是最有影响的变量。当仅包括基线变量时，所选的多变量 Cox 模型分析导致仑伐替尼（lenvatinib）的估计调整风险比为 0.814（95% CI：0.699–0.948）。调整随机化后治疗变量进一步增加了仑伐替尼的估计优势。

　　结论

　　REFLECT 的协变量调整表明，由于基线预后协变量不平衡以及索拉非尼组更多地使用治疗后疗法，最初的非劣效性试验可能低估了仑伐替尼（lenvatinib）对总生存期的真实影响。

　　本研究重新分析了在多变量建模框架中比较仑伐替尼（lenvatinib）和索拉非尼治疗 uHCC 的 REFLECT 非劣效性研究。初步研究的强阳性结果有利于仑伐替尼作为次要终点的无进展生存期和客观反应率，基线协变量的不平衡有利于索拉非尼，以及索拉非尼组进展后更多地使用后续抗癌疗法，所有这些都表明仑伐替尼在总生存率方面可能优于索拉非尼。我们的协变量调整结果表明，一旦重要预后变量的基线失衡得到控制，uHCC 的仑伐替尼治疗可能在总生存率方面优于索拉非尼，具有统计学意义的常规水平。

　　然而，在解释这一分析时，我们仍保持谨慎。这是一个事后分析，不能改变原始试验的结果，尽管它可以让我们更好地理解它们。特别是，调整治疗后变量违反了随机化原则，并且本身可能会导致偏差。需要更复杂的技术和关于接受不同进展后治疗的原因的进一步随机化后数据来执行完整的因果分析，调整线治疗的不平衡。

　　相比之下，在随机对照研究中使用协变量分析的争议要小得多。尽管在旨在支持许可申请的监管分析中不被允许，但领先的医学统计学家建议使用协变量调整。这是因为协变量调整可以在纠正预后变量不平衡的潜在偏差方面以及提高估计治疗效果的精确度方面改进分析。如果重要的预后变量可用，即使不存在不平衡，后一种效应也会发生，因为多变量模型使用协变量信息来解释数据中的一些“噪声”，从而提高了所有估计量的精度。请注意，问题在于不平衡变量的预测能力的强度，而不是不平衡的统计显着性。领先的医学期刊，包括发表原始临床试验的《柳叶刀》，不鼓励使用p-值来比较随机组的平衡。假设适当的随机化，任何观察到的不平衡都是偶然发生的，因此不需要任意的p 值来做出这个判断。此外，给定变量的预后重要性决定了任何不平衡的重要性。此处提供的分析说明了这一点，注意到调整 AFP 水平的不平衡对仑伐替尼（lenvatinib）治疗的估计风险比具有最大的单一影响。然而，不平衡的统计测试导致表中各组之间的差异微不足道。

　　事实上，最近一期的美国统计学家预示着p值和显着性检验的结束。虽然这对于旨在测试特定假设的适当进行的随机对照试验可能为时过早，但这些原则确实适用于本手稿中提出的二次分析。出于这个原因，我们始终关注伴随 CI 的估计治疗效果。

　　REFLECT 数据的协变量调整强烈表明，由于基线预后协变量（特别是 AFP 水平）的不平衡以及治疗后抗癌疗法的使用相对较多，最初的非劣效性试验可能低估了仑伐替尼（lenvatinib）对总生存期的真实影响在索拉非尼手臂。虽然协变量调整对治疗效果的影响程度各不相同，但此处报告的分析均支持仑伐替尼。考虑到与调整随机化后变量相关的潜在偏差，首选的基本案例风险比是仅基于调整基线协变量的风险比。微信扫描下方二维码了解更多：