他达拉非(tadalafil)对PAH患者的影响

　　肺动脉高压 (PH) 存在于多种疾病中，少数代表肺动脉高压 (PAH)。特发性 PAH 或与其他疾病相关的 PAH 与生存率低、运动耐力差、呼吸困难的进行性症状和生活质量下降有关。如果不进行治疗，PAH 患者的功能通常会逐渐下降，发病率很高，最终导致死亡。过去十年 PAH 的药物治疗取得了重大进展，显着改善了该患者群体的功能、生活质量甚至生存率。目前在美国有三类肺动脉特异性血管扩张剂。它们包括前列腺素、内皮素受体拮抗剂和 5 型磷酸二酯酶 (PDE5) 抑制剂。2009 年 5 月，FDA 批准了他达拉非（tadalafil），这是第一种每日一次的多环芳烃 PDE5 抑制剂。本综述将概述目前有关他达拉非及其对 PAH 患者影响的可用数据。

　　大量研究表明，西地那非可有效改善血流动力学、提高运动耐量和提高生活质量。受研究规模和设计的限制，西地那非尚未被证明可以改变 PAH 的自然病程或提高生存率。西地那非的半衰期短，需要每天多次给药，目前批准的 20 毫克每天 3 次的剂量对某些患者来说可能不够。

　　他达拉非（tadalafil）的半衰期比西地那非长，因此可以每天给药一次。从 2004 年开始，零散的病例报告和小型病例系列详细介绍了他达拉非对 PAH 患者的成功使用。Palmieri 等人在 2004 年的一份初步报告中详细介绍了在依前列醇输注失败的 72 岁 PAH 女性患者中每隔一天服用 20 毫克他达拉非的情况。患者最终表现出血流动力学的改善（超声心动图显示的肺动脉收缩压从基线时的 105 mmHg 增加到 6 个月后的 65 mmHg）、功能等级（纽约心脏协会 6 个月内的 IV 级至 II 级）和气体交换改善（部分氧气压力与吸入氧气分数的比率从 150 到 300 mmHg)。其他几个使用类似剂量的病例报告也有类似的结果：2008 年，Tay 及其同事报告了 12 名 PAH 患者的病例系列研究，这些患者自愿将西地那非的剂量从 100 至 150 毫克/天改为 10 至 20 毫克/天。两个小系列描述了他达拉非联合治疗的使用情况。Bendayan 等人于 2008 年发表的第一篇文章详细介绍了前列环素和他达拉非的联合使用。在前列环素中加入他达拉非后，4 名患者中有 3 名患者的 6 分钟步行距离增加了近 60 m，并改善了功能状态。Faruqi 及其同事报告了 3 名 PAH 患者联合使用他达拉非和西他生坦（欧洲和澳大利亚批准的选择性 ERA）。在至少 6 个月后注意到平均肺动脉压和 6 分钟步行距离方面的适度获益，重要的是，没有报告严重的不良反应。鉴于西地那非治疗 PAH 的临床成功以及观察到的使用他达拉非的小型病例系列的效果，涉及他达拉非的大型前瞻性试验是不可避免的。

　　他达拉非（tadalafil）在 PAH 中的临床试验

　　在检查他达拉非在 PAH 中使用的唯一随机、安慰剂对照研究中，Galiè 及其同事报告了他达拉非单独或与波生坦联合治疗 PAH 的效果（PHIRST 试验）。406 名患者随机接受安慰剂，每天 2.5、10、20 或 40 毫克他达拉非，并随访 16 周。53% 的入组患者在入组时正在服用波生坦。主要终点是 6 分钟步行测试 (6MWT) 相对于基线的变化。只有随机分配到 40 mg 他达拉非的患者达到了预定的统计学显着性水平 (P< 0.01)，6MWT 改善了 33 m（95% CI，15-50 m）。未服用波生坦的患者改善了 44 m（95% CI，20–69 m），服用波生坦的患者改善了 23 m（95% CI -2 到 48 m）。对次要终点的审查表明，临床恶化的时间、临床恶化的发生率和健康相关的生活质量有所改善。作者提出可能与波生坦和他达拉非的药物相互作用导致他达拉非的血浆水平降低，从而解释了他达拉非与波生坦联合使用时的反应迟钝。

　　来自 PHIRST 试验长期扩展研究的数据尚未公布。他达拉非通常耐受性良好，最常见的副作用是头痛、肌痛和潮红。使用初始 PHIRST 数据发表的第二项研究表明，与安慰剂相比，每天接受 40 毫克他达拉非（tadalafil）治疗 PAH 的患者的生活质量有显着改善。在基线、第 8 周和第 16 周测量自我报告的健康状况和患者使用 Short Form 36 (SF-36) 和 EuroQOL (EQ-5D) 报告的与健康相关的生活质量。有趣的是，在 6MWT 中观察到的改善确实与生活质量指标的改善无关。

　　关于在 PAH 中使用他达拉非，仍有几个悬而未决的问题。仅在使用依前列醇时才显示出 PAH 的死亡率益处，而他达拉非或其他 PDE5 抑制剂则未知。最近发表了一项荟萃分析，研究了使用前列腺素、ERAs 和 PDE5 抑制剂治疗对 PAH 的影响。分析中纳入了 21 项随机对照试验，结果表明，与安慰剂相比，接受 PAH 特异性治疗的总体死亡率相对风险为 0.57 (0.35, 0.93)。子集分析显示 5 项 RCT 使用 PDE5 抑制剂（均使用西地那非 - 不包括 PHIRST 数据）。与安慰剂相比，当患者接受 PDE5 抑制剂时，死亡的相对风险为 0.39 (0.14, 1.05)，几乎达到统计学显着性。这项荟萃分析虽然具有启发性，但受到纳入研究的持续时间相对较短的限制，并且在将潜在的生存益处归因于使用他达拉非（tadalafil）治疗 PAH 时必须谨慎，因为未包括 PHIRST 数据。

　　结论：

　　在过去的二十年里，几类 PAH 特异性药物的出现彻底改变了 PAH 的治疗方法。症状、运动耐量、生活质量和生存率的改善已将这一患者群体的管理从绝望转变为充满希望的管理。他达拉非是 FDA 批准用于治疗 PAH 的首个每日一次的 PDE5 抑制剂，已被证明可以改善运动耐量、肺血流动力学和生活质量。该药物具有良好的耐受性，并且具有良好的副作用。关于其在联合治疗中使用的初步数据很有希望。检查其益处的持久性的长期研究正在进行中。最后，他达拉非（tadalafil）在 II-V 组肺动脉高压患者中的作用尚未明确。微信扫描下方二维码了解更多：